Effets des lipides sur le contrôle nerveux de l'homéostasie glucidique chez le rat : aspects cellulaires et moléculaires

Effects of lipids on the nervous control of glucose homeostasis in rats : cellular and molecular aspects

• Auteur / Autrice : Laurence Clément
• Direction : Christophe Magnan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Signalisation cellulaire, endocrinologie et reproduction
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Claude Lutton
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claude Lutton, Michèle Guerre-Millo, Bernard Thorens
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michèle Guerre-Millo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules à insuline

Troubles de l'homéostasie des protéines

Modèles animaux

Troubles du métabolisme des glucides

Biologie moléculaire

Cellules bêta

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Indexation libre

Résumé

Le diabète de type 2 représente aujourd'hui 90 à 95% des cas de diabète. Il est caractérisé par une insulino-resistance et une altération de la fonction sécrétrice des cellules β-pancréatiques, responsables d'une hyperglycérrùe chronique. Les mécanismes mis en cause dans cette atteinte pancréatique restent actuellement mal compris. Dans une étude préliminaire nous avons démontré que le dysfonctionnement de la cellule β-pancréatique est partiellement dû à une action délétère des acides gras sur le système nerveux sympathique. L'objectif de cette thèse a été de déterminer les mécanismes cellules et moléculaires mis en jeu par les lipides pour altérer la régulation nerveuse de l'homéostasie glucidique. Grâce à un modèle de rat Wistar perfusé par voie intracérébroventriculaire d'une émulsion de triglycérides et d'héparine, nous avons démontré que les lipides peuvent agir sur le système nerveux central pour induire une hyperréponse insulino-sécrétoire au glucose. L'effet des lipides pourrait être relayé par une diminution du tonus sympathique pancréatique, comme en témoigne la mesure du renouvellement pancréatique de la noradrénaline. La sensibilité hépatique à l'insuline est également altérée chez ces rats, associés à une hypercorticostéronémie. Notre objectif a ensuite été de déterminer les mécanismes moléculaires mis en jeu par les lipides au niveau central. L'analyse du transcriptome de l'hypothalamus de ces rats nous a permis de montrer que les lipides induisent des modifications d'expression de certains gènes pouvant être impliqués dans ces altérations métaboliques, notamment le récepteur de la leptine. Nous nous sommes également intéressés à l'effet de l'augmentation des taux d'acides gras circulants sur les caractéristiques de liaison des récepteurs α2A adrénergiques des cellules β pancréatiques, responsables de l'inhibition de la réponse insulino-sécrétoire au glucose par la noradrénaline. Nous avons observé une diminution du nombre de ces récepteurs et une augmentation de leur affinité qui pourrait être liée à des remaniements de la composition membranaire en phospholipides des îlots de Langerhans. Pour conclure, toutes ces données indiquent que l'effet diabétogène des acides gras n'est pas seulement dû à des modifications du métabolisme du glucose, mais aussi à des altérations de la transmission de l'influx nerveux vers le pancréas, et à des modifications neurophysiologiques, probablement via un effet sur l'hypothalamus.

Type 2 diabetes represents 90 to 95% of all cases of diabetes and is characterised by insulin­resistance along with an alteration pancreatic β-cell insulin secretion, resulting in chronic hyperglycemia. The mechanisms responsible for such alterations are not fully understood. In a preliminary study, we found that β-cell dysfunction partly results from a deleterious effect of free fatty acids (FFA) on the sympathetic nervous system. The aim of this work was to determine the molecular and cellular mechanisms implicated in the alteration of nervous regulation of glucose homeostasis by lipids. In Wistar rats infused intracerebroventricularly with a triglyceride emulsion and heparin, we found that lipids may act on the central nervous system (CNS) to induce an increase in glucose-induced insulin­secretion (GIIS). As shown by the pancreatic turnover of norepinephrine, the effect of lipids is probably mediated by a decrease in the sympathetic output to the pancreas. We also found a decreased liver insulin sensitivity in these rats, associated with a hypercorticosteronernia. Consequently, our aim was to determine the molecular mechanisms les mécanismes cellulaires implicated in the action of lipids on the CNS. Microarray studies of the hypothalamic RNA of these rats showed that lipids induce transcriptional changes of specifie genes, which could account for the metabolic alterations, such as the leptine receptor. We then focused on the binding characteristics of pancreatic β-cell α2A adrenergic receptors in response to elevated circulating FFA levels. These receptors have been shown to mediate inhibition of GIIS by norepinephrine. We found a decreased number and an increased affinity of these receptors. We also found that FFA induce changes in islet membrane phospholipidic composition, which may account for the increased affinity of the receptors. We conclude that these data suggest that the diabetogenic effect of FFA may not only result from changes in glucose metabolisme, but also from alterations in the sympathetic nervous output to the pancreas, and to neurophysiologie modifications, probably mediated by changes in hypothalamic activity.