Influence des impuretés du RP7293 sur la perméabilité et la dissolution des pristinamycines

par Sandrine Demare

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Guy Couarraze.


  • Résumé

    Le RP7293 est un antibiotique d'origine naturelle comportant deux principes actifs, pristinamycine IIA et pristinamycine IA, et un grand nombre d'impuretés de fermentation. Son homologue purifié, appelé RP63160 contient les deux principes actifs. Les paramètres pharmacocinétiques de la PIIA et de la PIA administrée par voie orale varient selon qu'elles sont administrées sous formes de R7293 ou de RP63160 et selon l'état à jeun ou nourri des patients. Le sujet de cette thèse consiste à savoir si les impuretés agissent sur la dissolution des pristinamicynes dans le tractus gastro-instestinal et si elle modifient leur perméabilité. La particularité de ces deux produits étant leur forme physique amorphe, nous nous sommes attachés à décrire dans une partie bibliographqiue les principales caractéristiques des solides amorphes afin de mieux appréhender leur dissolution. Lors des travaux expérimentaux, nous avons développés des outils permettant d'étudier séparément l'absorption (modèle de l'intestin de rat perfusé) et la dissolution (différents types de techniques) des pristinamycines en se situant dans des conditions proches de la physiologie, et en simulant l'état à jeun et l'état nourri. Nous avons aussi mis au point ainsi un modèle dynamique couplant la dissolution et l'absorption. En définitive, il apparaît que les impuretés du RP7293 n'affectent pas la perméabilité des pristinamycines mais sont des poisons de cristallisation de la PIIA, modifiant la dissolution des principes actifs dans le tractus digestif et par la même leurs fractions absorbées. Une appréciation critique des différents modèles utilisés aboutit à une estimation de leur domaine d'utilisation. Enfin, une étude de dissolution du RP63160 enrichi avec une ou plusieurs fractions d'impuretés récoltées par la chromatographie préparative, suggère que les isoflavones pourraient être les poisons de critallisation recherchés.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (297 f.)
  • Annexes : 154 réf. bibliogr

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 02PA114838 B
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