Bases moléculaires de la résistance à différents antibiotiques chez enterococcus faecium et streptococcus pneumoniae

par Mohamed Farid Sifaoui

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Laurent Gutmann.

Soutenue en 2002

à Paris 11, Châtenay .

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  • Résumé

    L'utilisation très large des antibiotiques dans les infections humaines et chez les animaux a facilité le développement de la résistance chez les bactéries pathogènes cocci à Gram positif. Nous nous sommes intéressés aux pneumocoques et aux entérocoques qui sont parmi les espèces qui posent actuellement d'importants problèmes de santé publique. Notre étude in vitro chez Streptococcus pneumoniae nous a permis de montrer qu'il existe des souches avec un phénotype particulier présentant des CM! élevées aux céphalosporines et diminuées à l'amoxicilline. Ce phénotype est associé à la présence d'une mutation ponctuelle en position Ser550Ala de la protéine de liaison à la pénicilline PLP2x native ou mosaïque. Nous avons montré chez Enterococcus faecuim que le niveau de la résistance aux J3-lactamines dépend en partie de la quantité de PLP5 présente et que le niveau d'expression de la PLP5 dépend de plusieurs promoteurs situés en amont de son gène de structure. Le rôle d'un effecteur le PSR jusque là considéré comme le facteur essentiel de ce niveau d'expression a été réfuté. Nous avons aussi montré que si la PLP5 est essentielle à l'expression de la résistance et que des mutations en position 485 jouent un rôle important dans le niveau de résistance elle ne serait cependant pas seule responsable du niveau d'expression de la résistance. L'analyse du peptidoglycane a montré que la PLP5 pouvait à elle seule suffire à sa synthèse sans que son absence n'entraîne d'effets particuliers sur la structure du polymère. Chez S. Pneumoniae notre laboratoire avait montré le rôle dans la résistance au quinolones, d'une mutation HislO3Tyr située dans la région ATPase de la sous-unité ParE de la topoisomérase IV en dehors du domaine déterminant la résistance aux quinolones ou QRDR. Cette mutation entraînait un phénotype particulier lorsqu'elle était associée à une mutation dans le QRDR de GyrA: une augmentation de la sensibilité à la novobiocine et une diminution de la sensibilité vis à vis de différentes fluoroquinolones. Nous avons montré par mutagenèse que d'autres mutations dans les 129 premiers acides aminés de la région N terminale conféraient aussi ce phénotype de résistance. Ces mutations situées au niveau de l'interface de dimérisation de la région N-terminal de la sous- unité ParE favoriserait la conformation ouverte du dimère

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Informations

  • Détails : 51-69 f.
  • Annexes : Bibliogr. 182 réf.)

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 02PA114836 B
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