Le gossypol et ses nouveaux dérivés : synthèse et étude d'activités biologiques

par Vi Thuy Dao

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Michelot.

Soutenue en 2002

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Pluisieurs molécules nouvelles ont été obtenues à partir du Gossypol, extrait des graines de cotonnier. Dans la première partie, de nouvelles bases de Schiff du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisées, les énantiomères du gossypol et leurs bases de Schiff sont optiquement stables, tandis que, les énantiomères de la gossypolone ne sont pas stables à température ambiante, mais il est possible de les observer vers OʿC. La cytotoxicité de ces bases de Schiff a été évaluée principalement sur des cellules KB, la méthylimine et l'éthylimine de la gossypolone sont les plus toxiques (IC50= 0. 8 et 1. 2 mM). La toxicité du gossypol et de la gossypolone augmente quand les tests sont effectués en absence de sérum et elle diminue en présence de catalase ou de mannitol dans le milieu de culture. L'énantiomère (-)-gossypol est plus toxique que le (+)-qossypol; ceci est aussi valable pour les bases de Schiff des énantiomères du gossypol. Dans la deuxième partie, une nouvelle classe de dérivés du gossypol et de la gossypolone, les dithianes et les dithiolanes, a été développée. Les dithianes/dithiolanes du gossypol et de la gossypolone ont été synthétisés par action de dithiols en présence d'éthérate de trifluorobarate. La même réaction effectuée avec les monothiols, conduit à des mélanges complexes. L'action du propanedithiol ou de l'ethanedithiol sur le tetraméthyle ou l'hexaméthyle éthers du gossypol ne conduit pas aux dithianes ou dithiolanes attendus mais à de nouveaux dérivés cycliques. La toxicité de ces nouveaux thiodérivés sur les cellules KB est assez modeste, mais sous l'action de NO ou d'un sel de nitrosonium, ces dérivés se transforment en dérivés plus toxiques dans le ces du gossypol ou régénèrent la molécule de départ dans le cas de la gossypolone. Nous formulons l'hypothèse que dithianes et dithiolanes du gossypol et de la gossypolone pourraient être des modèles de prodrogues ciblées sur les cellules exprimant de fortes concentrations d'oxyde nitrique.


  • Résumé

    New Schiff bases of racemic gossypol and gossypolone and of (+)- or (-)-gossypol enantiomers are described. Schiff bases obtained from gossypol enantiomers are optically stable at room temperature whereas gossypolone Schiff bases racemize quickly and may be observed only at lower temperatures. Their cytotoxic activities on KB human cancer cells were determined : the methylimine and ethylimine derivatives of racemic gossypolone were the most active compounds, and the cytotoxicity of racemic gossypol and gossypolone was increased when the tests were performed in the absence of serum and decreased when catalase as well as mannitol were added to the culture medium. (+)-gossypol and (-)-gossypol derivatives displayed higher toxicities on KS and MCF7 cells than the corresponding (+) isomers. New derivatives of gossypol and gossypolone: dithianes or dithiolanes, were synthesized using dithioethane or dithiopropane in the presence of BF3. Et2O. Furthermore, the same reaction conditions with tetramethyl or hexamethyl ethers of gossypol lead to cyclic thioderivatives. These thioderivatives exhibited very low toxicity in KB cells. This masking of the aldehyde groups may be reverted by the use of electrophiles such as nitroxide ions, nitrosonium tetrafluoroborate which regenerate gossypolone or transform thiogossypols in new compounds, more toxic. Since toxicities of the derivatives issued from nitrosonium tetraf luoroborate action or nitric oxide plus ferric ion are increased, these results support the hypothesis that gossypol and gossypolone dithiane and dithiolanes could be proposed as prodrugs targeted against cells that express or are surrounded by high concentrations of nitric oxide, for instance, tumor cells.

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Informations

  • Détails : 209 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.193-206.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)286
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