Nouvelles réactions multicomposants pour la synthèse à haut débit d'hétérocycles et de macrocycles

par Pierre Janvier

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 2002

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Une nouvelle réaction multicomposant (MCR) permettant la synthèse de 5-aminooxazoles polysubstitués a été mise au point. C'est une réaction à trois composants avec formation d'une imine suivie de l'addition d'un isocyanoacétamide et de la cyclisation de l'intermédiaire nitrilium. Nous avons démontré que cette synthèse est très efficace de par les très bons rendements observés d'une part, et l'utilisation des réactifs simples d'accès, voire commerciaux, d'autre part. Nous avons également démontré que le 5-amino-oxazole est une plate-forme chimique importante qui élargit considérablement le champ de la MCR. En effet, la combinaison des fonctions présentes sur le 5-amino-oxazole (système aza-diènique et amine secondaire) avec des réactifs variés donne rapidement accès à des structures hétérocycliques polysusbstituées structuralement très diversifiées via des processus domino. Les développements réalisés sur la MCR ont également permis la synthèse d'hétérocycles de manière one-pot dans un processus à quatre composants (pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones et 5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4-ones). La synthèse à cinq composants d'hétérocycles de manière one-pot a également été réalisée efficacement (2,3-dihydro-isoindol-1-ones). Enfin, la synthèse directe de macrocycles à partir de la MCR a été étudiée. Cette stratégie fournit des macrocycles contenant deux entités oxazoles en une seule étape. Les réactions que nous avons développées possèdent une grande efficacité synthétique en terme de rendement, de convergence, de rapidité et de diversité des séquences étudiées. Ce sont les éléments nécessaires à la réalisation de synthèses à haut débit d'hétérocycles et de macrocycles.


  • Résumé

    A new multicomponent reaction (MCR) affording 5-amino-oxazoles is reported. The reaction proceeds via imine formation followed by isocyanoacetamide addition and cyclisation of a nitrilium intermediate. Evidence of the efficiency of this reaction in term of yield and availability of the reagents is given. Versatility of 5-amino-oxazoles is also demonstrated, broadening the field of the MCR. Indeed, functional moieties of 5-amino-oxazoles (aza-diene and secondary amine) and various reagents are ideally combined to afford polysubstituted and diversified heterocyclic structures via domino processes. A four component process involving MCR and subsequently one-pot domino reaction is described, affording libraries of pyrrolo[3,4-b]pyridine-5-ones and 5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4-ones. A highly efficient five-component synthesis of (2,3-dihydro-isoindol-1-ones) is also described. Straightforward synthesis of macrocycles by MCR is reported. This strategy leads to biologically interesting macrocycles with two oxazoles in one step. Reactions developed in this work are highly efficient in term of yield convergence, rapidity and diversity (structures and residues). These are the conditions requested for the development of high throughput syntheses of heterocycles and macrocycles.

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Informations

  • Détails : 226 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.125-129

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)268
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