Nouvelles méthodes de préparation d'hétérocycles oxygènes par métathèse : application à la synthèse de l'analogue C-glycosidique du KRN7000

par Monica Lungulescu-Duval

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Arnaud Haudrechy et de Lucia Ivan.

Soutenue en 2002

à Paris 11, Orsay en cotutelle avec l'Universitatea Bucuresti .


  • Résumé

    Le KRN7000 est un α-galactocéramide d'origine synthétique possédant des propriétés immunostimulatrices et anticancéreuses intéressantes. Il a été montré que le KRN7000 n'est pas cytotoxique in vitro contre les cellules cancéreuses, mais en revanche, in vivo et in vitro, il active le système immunitaire de l'organisme. Cependant, son utilisation dans le traitement de certains types de cancer pourrait être freinée par l'hydrolyse en milieu biologique de sa liaison C-0 anomérique. Pour ces raisons, nous nous sommes intéressés à la synthèse de l'analogue C-glycosidique du KRN7000. La stratégie de synthèse proposée par notre laboratoire a pour étape clé une réaction de métathèse des oléfines. Pour vérifier la validité de notre schéma et profiter des résultats obtenus antérieurement au laboratoire, nous avons réalisé dans un premier temps une étude modèle en série D-glucose. L'éther d'enol et l'allylglycine, les synthons de départ, ont été synthétisés dans des bonnes conditions. Les conditions de la réaction de couplage puis de la réaction de métathèse ont ensuite été optimisées. Cependant, l'étape de réduction de la double liaison s'est avérée problématique. Pour cette raison, nous avons décidé de modifier légèrement notre schéma rétrosynthétique, et de mener cette fois l'étude en série naturelle D-galactose. Dans notre seconde approche, nous avons amélioré la préparation de la vinylglycine par l'utilisation des irradiations micro-ondes. Pour la préparation du vinyl-C-glycoside nous avons utilisé une stratégie basée sur l'ouverture syn d'un époxyde. Nous avons mis en évidence les problèmes rencontrés au cours de l'étape d'estérification, dus à la tendance de la vinylglycine à s'isomériser en milieu basique. L'utilisation d'un dérivé sélénié nous a permis de contourner ces problèmes et d'obtenir le précurseur de la réaction de métathèse avec des rendements corrects. Cette réaction de métathèse n'a pas conduit pour le moment au produit bicyclique désiré, mais cette étape est encore à l'étude au laboratoire.


  • Résumé

    The KRN7000 is a synthetic α-galactosylceramide showing interesting immunostimulating and antitumor properties. The tests showed that the KRN7000 is not directly cytotoxic in vitro against tumor cells, but in vivo and in vitro, it activates the immune system of the organism. Meanwhile, its utilization in the treatment of some types of cancer might be complicated by the in vivo hydrolysis of the C-0 anomeric bond. For this reason, we have been interested in the synthesis of the C-glycosidic analogue of the KRN7000. The strategy proposed by our laboratory is based on an olefin ring closing-metathesis. In order to check the validity of our scheme, and to use some anterior results, we began by a model study in D-glucose series. The enol ether and the allylglycine, our starting materials, were prepared in good conditions. The esterification and metathesis reactions were optimized. Meanwhile, the reduction of the double bond proved to be difficult. Therefore, we modified our retrosynthetic scheme and worked this time in the natural D-galactose series. In our second approach, we were able to improve the preparation of the vinylglycine by the use of microwaves irradiations. The synthesis of the vinyl-C-glycoside was achieved through the syn opening of an epoxide. We then showed that the esterification reaction is complicated by the isomerization of vinylglycine in basic conditions. The use of a selenium derivative allowed us to avoid this problem and obtain the precursor of the metathesis reaction with good yields. The ring closing metathesis did not lead so far to the desired bicyclic compound, but this reaction is still under study in our laboratory.

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Informations

  • Détails : 176 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.168-171.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)205
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