Synthèse de l'éponémycine et analogues à activité anti-angiogénique

par Bibia Bennacer

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de David Grierson.

Soutenue en 2002

à Paris 11 .


  • Résumé

    Dans cette thèse nous avons mis au point une stratégie de synthèse énantiospécifique de la (S)-γ, delta-didéhydroleucine, acide aminé non naturel nécessaire à l'élaboration de l'éponémycine. Pour cela, nous avons appliqué la méthode d'alkylation diastéréosélective développée par Myers utilisant la pseudoéphédrine comme auxiliaire chiral. En outre, ce procédé est apparu comme un puissant outil pour l'accès à la partie droite d'analogues de l'éponémycine elle-même. De cette manière, l'alkylation diastéréosélective de la pseudoéphédrine glycinamide par le 3-bromo-2-méthylpropène suivie de l'attaque de l'amide ainsi obtenu par un dérivé organolithié permet d'atteindre la partie droite des analogues désirés. Enfin, un couplage de type peptidique avec la (2S)-N-(6-méthylheptanoyl)sérine conduit au différents analogues cibles. Nos travaux ont également porté sur la mise au point d'une nouvelle voie de synthèse de la 6,7-dihydroéponémycine, analogue saturé de l'éponémycine qui présente les mêmes propriétés anti-angiogéniques que cette dernière, et qui servira comme témoin à l'évaluation des activités biologiques des différents analogues. La principale difficulté a été la synthèse de la partie droite de la 6,7-dihydroéponémycine constituée d'une sous- unité leucine et d'une sous-unité α-hydroxyméthyle époxycétone très sensible. Notre approche a consisté à coupler le chorure d'acide de la Fmoc-Leucine avec le tributylvinylétain dans les conditions de Stille. Ensuite une réaction de type Baylis-Hillman permettant d'introduire le bras hydroxyméthyle nous a conduits au motif α-hydroxyméthylénone. Une époxydation par le Triton B® a finalement permis d'accéder à la partie droite de la 6,7-dihydroéponémycine qui après couplage avec la (2S)-N-(6-méthylhepianoyl)sérine a formée la 6,7-dihydroéponemycine optiquement pure.

  • Titre traduit

    Synthesis of eponemycin and analogues with anti-angiogenic activity


  • Résumé

    In this thesis we describe on the one hand a strategy for the enantiospecific synthesis of (S)-γ,delta-didehydroleucine, an unnatural amino acid present in the peptide epoxide eponemycin. In this context, we made use of the diastereoselective alkylation method developed by Myers employing pseudoephedrine as the chiral auxiliary. This process appears to be a powerful tool for the construction of eponemycin analogues. For instance, the diastereoselective alkylation of pseudoephedrine glycinamide with 3-bromo-2-methylpropene followed by the amide attack by a furyllithium derivative gave furane intermediates. Subsequent peptide coupling with (2S)-N- (6-methylheptanoyl)serine provides access to diverse eponemycin analogues. In the course of this work, we also perfected a new route for the synthesis of 6,7-dihydroeponermycin, a saturated derivative of eponemycin, which displays the same antiangenic properties. This component will be used as a reference for the evaluation of the biological activities of the different analogues. The principal difficulty was the synthesis of 6. 7-dihydroeponemycin right-hand side composed of a leucine moiety and a highly sensitive α-hydroxymethyl epoxyketone motif. This was achieved by coupling Fmoc-leucine acid chloride with tributylvinyltin under Stille conditions followed with a Baylis-Hillman type reaction to give the α-hydroxymethylenone. Epoxidation of this enone with Triton B® and coupling with (2S)-N-(6-methylheptanoyl)serine finally furnished the desired 6,7-dihydroeponemycin optically pure.

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Informations

  • Détails : 275 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)161
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