Influence du facteur entropique en glycobiologie : synthèse de ligands multivalents des sélectines, de flexibilité variable

par Fabrice Bintein

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Claudine Augé.

Soutenue en 2002

à Paris 11 .


  • Résumé

    La réponse inflammatoire fait intervenir une séquence de trois processus de reconnaissance cellulaire. Le premier processus, impliquant les sélectines et leurs ligands oligosaccharidiques naturels, peut être bloqué par l'intermédiaire de ligands multivalents de haute affinité. Ainsi, des pathologies liées à une inflammation chronique ou aigue͏̈ pourraient être traitées. Les facteurs influençant la coopérativité dans les systèmes multivalents ont conduit à la synthèse de ligands multivalents de structures contraintes, composés du motif sialyl Lewis-x. Ainsi, la synthèse de deux ligands trimèriques et deux ligands dimèriques, dont les unités sialyl Lewis-x sont liées au pentaérythritol, de flexibilité variable a été envisagée. La stratégie consiste en la synthèse d'un trimère ou dimère de glucosamine qui est ensuite cyclisé intramoléculairement. L'introduction des unités sucres restantes par voie enzymatique permet l'obtention du ligand désiré. Le premier de ces trimères, comportant un bras espaceur en position six, n'a pu être déprotégé par les méthodes classiquement utilisées. Un second trimère et un dimère, dérivés de la glucosamine, de structures proches, ont été correctement fonctionnalisés en unité 2-amino acide glucuronique. Mais, les précurseurs des ligands trivalents et divalents de structures rigides n'ont pu être isolés après l'étape de cyclisation intramoléculaire impliquant la création de liaison amide. Un second ligand divalent de sialyl Lewis-x de structure rigide a été obtenu selon une stratégie faisant intervenir le couplage d'un dimère de glucosamine, possédant deux fonctions amines libres, et le chlorure de succinyle, suivie d'une séquence enzymatique impliquant trois glycosyltransférases. La synthèse du ligand divalent de sialyl Lewis-x de structure flexible a également été réalisée afin d'apprécier le gain ou la perte d'activité, apporté par la rigidité de ces ligands, vis à vis des sélectines.


  • Résumé

    The inflammatory response occurs via three sequential cellular recognition processes. The first process, involving selectins and their natural ligands, may be blocked with high affinity multivalent ligands. Thus, acute or chronic inflammatory diseases may be treated. Factors which influence cooperativity in multivalent systems prompted us to synthesize multivalent ligands with constrained structures made up of sialyl Lewis-x units. The synthesis of trimeric and dimeric ligands, in which sialyl Lewis-x units are linked by a pentaerythritol spacer, with variable flexibility was considered. The strategy relies on the synthesis of a glucosamine trimer or dimer which is then cyclised. The introduction of the remaining sugar units by an enzymatic route affords of the desired ligand. The first glucosamine trimer, including a spacer arm linked at position six, could not be deprotected by classical methods. A second trimer and a dimer, both derived from glucosamine with a similar structure were successfully converted to 2-amino glucuronic acid units. Unfortunately, the precursors of divalent and trivalent ligands with rigid structures could not be isolated after the intramolecular cyclisation step involving the amide bond formation. A second divalent sialyl Lewis-x ligand, with a rigid structure, was obtained according to a strategy based on the succinyl chloride-mediated coupling of a glucosamine dimer, which possesses two free amines. This was then completed by an enzymatic sequence involving three glycosyltransferases. The synthesis of the sialyl Lewis-x divalent ligand was also performed in order to estimate the benefit or the loss of activity towards selectins brought about by ligand rigidity.

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Informations

  • Détails : 213 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.199-206

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)154
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