Substitution nucléophile benzylique d'esters hétéroaromatiques catalysée par des complexes de palladium(0) : synthèse des substrats et étude de leur réactivité

par Gae͏̈lle Primault

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Claude Fiaud.

Soutenue en 2002

à Paris 11 .


  • Résumé

    Cette thèse concerne la substitution nucléophile benzylique d'esters hétéroaromatiques catalysée par des complexes de palladium(0). La première partie est consacrée à l'étude de la réactivité de substrats appauvris en électrons que sont les acétates de 1-(quinolyl)éthyle et les acétates de 1-isoquinolyl)éthyle. Ces acétates secondaires ont été préparés par réduction puis acétylation des cétones correspondantes. Ces dernières sont obtenues à partir des dérivés halogénés ou des triflates par des réactions catalysées par le palladium : couplage de Stille, couplage de Negishi, couplage avec le tri(1-éthoxyvinyl)indium et réaction de Heck. Une étude comparative de ces différentes méthodes a été menée. La réaction de Heck semble la plus adaptée dans les cas des triflates alors que pour les dérivés halogénés le couplage de Negishi est préférable. En parallèle, la régiosélectivité du couplage de Stille sur des composés dichlorés a été étudiée. L'étude du comportement vis-à-vis de la substitution nucléophile des acétates ainsi préparés a pu être effectuée. Suivant la position relative de l'azote et du substituant acétoxyéthyle, la réactivité varie. Quand l'azote et le substituant sont en position 1-3 ou 1-4, le produit de substitution est obtenu avec de bons rendements. Si le substituant est en position α par rapport à l'azote, les produits majontairement formés sont soit les produits d'élimination, soit les produits de réaddition de Michael. Dans une seconde partie, notre attention s'est portée sur des substrats dérivés du benzofurane du benzothlophène ou de l'indole. La synthèse de ces composés a été réalisée. Puis les conditions opératoires de la substitution nucléophile ont été optimisées sur l'acétate de (2-benzofuryl)méthyle. La réaction a alors été réalisée dans ces mêmes conditions sur les divers acétates. Cette étude nous indique une réactivité particulière de ces substrats qui conduisent à de nombreuses réactions secondaires : disubstitution, transestérification, élimination. Pour finir, la substitution nucléophile a été effectuée sur l'acétate de 1-(2-benzofuryl)éthyle racémique en présence d'un catalyseur chiral afin d'évaluer l'induction asymétrique. Le transfert de chiralité à partir de ce même substrat énantiomériquement pur a été étudié. La stéréochimie de la réaction a été établie.


  • Résumé

    This thesis deals with palladium(0)-catalyzed benzylic nucleophilic substitution of heteroaromatic esters. The first part is devoted to the reactivity of electron-poor substrates, 1-quinolylethyl acetates and 1-isoquinolylethyl acetates. These secondary acetates were prepared by reduction/acetylation of arylmethyl ketones. Acetylquinolines and acetylisoquinolines were obtained from the corresponding chloro-, bromo-, or trifluoromethylsulfonyloxyheteroaromatics via four different palladium-catalyzed reactions : Stille coupling with tri(n-butyl)-1-ethoxyvinylstannane, Negishi coupling with 1-ethoxyvinylzinc chloride, cross-coupling with tri(1-ethoxyvinyl)indium, Heck arylation of n-butyl vinyl ether. Comparison of these methods indicated that Heck reaction is particularly advantageous on triflates since the presence of thallium salt is not required. But with chloro- and bromoheteroaromatics, Negishi coupling is preferred. The Stille procedure was carried out onto dichloro derivatives and proved to be regioselective affording a monoacetyl product. The palladium-catalyzed nucleophilic substitution of these acetates was investigated. The relative positions of the nitrogen and of the acetoxyethyl substituent were crucial for the course of the reaction. The 3- or 4-substituted quinoline and the 4-substituted isoquinoline gave substitution products in hight yields. The 2-substituted quinoline and 1- or 3-substituted isoquinoline were less reactive, leading to elimination products, or Michael-type readdition products. In the second part, the reactivity of benzofuran-, benzothiophene- and indole-based heteroaromatic substrates was presented. The syntheses of these compounds were described. The reaction conditions were optimized on 2-benzofurylmethyl acetate. The substitution of the others acetates were next examined in the same conditions. The investigation indicated that these substrates showed a singular behavior. They gave byproducts : disubstitution, transesterification, elimination products. . . Finally, the substitution of racemic 1-(2-benzofuryl)ethyl acetate was conducted in the presence of chiral catalyst. Asymmetric transfer from enantiomerically pure compound was also investigated. The stereochemistry of the reaction was determined.

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Informations

  • Détails : 142 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)126
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