Mécanismes fonctionnels de la P-glycoprotéine : reconnaissance de composés cytotoxiques hydrophobes et interaction spécifique avec la membrane

par Alexia Garrigues

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Spéphane Orlowski.

Soutenue en 2002

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    La P-glycoprotéine (P-gp) est un transporteur membranaire qui assure la détoxication cellulaire dans différents tissus, en expulsant hors des cellules une grande variété de molécules cytotoxiques hydrophobes. La surexpression de la P-gp dans la membrane plasmique de certaines cellules tumorales est responsable du phénotype MDR (pour " MultiDrug Résistance "). Cette résistance cellulaire due à la P-gp est une des principales causes de l'échec clinique de la chimiothérapie anticancéreuse, ce qui justifie les efforts qui ont été déployés ces dix dernières années pour analyser le fonctionnement de la P-gp. Dans le cadre de ma thèse, j'ai analysé la spécificité de reconnaissance de la P-gp, remarquable par sa capacité à transporter des molécules de différentes structures chimiques. . .


  • Résumé

    P-glycoprotein (P-gp) is an active plasma membrane transporter involved in cellular, detoxification in several tissues. It actively expels out of cell a number of cytotoxic molecules, all amphiphilic but chemically unrelated. When P-gp is overexpressed in some cancer cells, it is responsible for the multidrug resistance (MDR) phenotype which reduces the effectiveness of various cytotoxic drugs used in anticancer chemotherapy. In order to identify molecular properties responsible for the binding selectivity of P-gp we combined a molecular modelling approach of several substrates and an enzymatic study. We determined the molecular characteristics of two different pharmacophores in the drug binding pocket of P-gp. This new model shows that the binding on P-gp is governed by the size of the substrates and overall by the intramolecular organisation of the hydrophobic/hydrophilic domains rather than by specific chemical motifs. . .

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Informations

  • Détails : 318 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.287-317.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2002)56
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