Étude des interactions protéine-protéine au sein de polymères d'hémoglobine : application à la mise au point d'un transporteur artificiel d'oxygène

par Christophe Fablet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Renée-Josée Pagnier.

Soutenue en 2002

à Paris 7 .


  • Résumé

    Dans l'hémoglobine drépanocytaire (Hb S), la substitution du résidu beta6(A3) glutamyl polaire par une valine hydrophobe à la surface du tétramère diminue la solubilité de la désoxyHbS qui polymérise en longues fibres clans le globule rouge. La recherche d' une thérapie inhibant la formation des fibres, nécessite une connaissance précise des mécanismes de polymérisation. Le contact latéral spécifique responsable de le polymérisation implique bêta6Val (site donneur) qui s'ajuste dans une poche hydrophobe d'un tétramère voisin. Afin de préciser l'importance de la stabilité de l'hélice A et du pont salin beta7- beta132 dans les mécanismes de polymérisation, nous avons étudié des Hb recombinantes mutées aus sites beta7(A4) et beta132(H10), en association ou non avec beta6Val pour lesquels le polymérisation est inhibée. Le pont salin beta7- beta132 joue un rôle sur le positionnement et la flexibilité de l'hélice A en lui donnant une conformation favorable ou contact latéral. Les études sur le polymère de désoxylHbS permettent à long terme d'envisager une thérapie. De nombreux produits sont actuellement en développement afin d'être utilisés comme transporteurs d'oxygène artificiels. Un des problèmes majeurs rencontré lors de l’utilisation d'Hb en solution est la durée de vie trop courte de la molécule, principalement due à sa trop petite taille. Diverses stratégies permettent d'augmenter la taille de le molécule pour obtenir une durée de vie plus longue dans l'organisme. Certains variants naturels de l’Hb polymérisent par formation de ponts disulfure intertétramères. Nous étudions ici la fonction et la structure de deux variants décrits comme étant capables de polymériser : l’Hb Porto-Alegre beta9Ser→cys et l’Hb Ta-Li beta83Gly→Cys. L'étude de ces variants permet d'envisager la production d'hémoglobine recombinante stable et oligomérique pouvant être utilisée en tant que substitut sanguin

  • Titre traduit

    Protein-protein interactions in polymeric hemoglobins : applications for a hemoglobin base blood substitute design


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Informations

  • Détails : 1 vol. (194 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 177-194

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : TS (2002) 079
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