Activation de la protéine onco-suppressive P53 par le cytoprotecteur amifostine : définition d'une voie signalétique d'activation indépendante du stress-génotoxique

par Olivier Pluquet

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie

Sous la direction de Pierre Hainaut.

Soutenue en 2002

à Paris 5 .


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  • Résumé

    La protéine oncosupressive p53 est un facteur de transcription inductible après stress génotoxiques (radiations, médicaments anti-cancéreux) et non-génotoxiques. Le WR1065 est un aminothiol utilisé en thérapie pour protéger les cellules saines des thérapies anti-cancéreuses. Ses effets protecteurs sont en partie dus à sa capacité à piéger les espèces réactives de l'oxygène, mais les bases moléculaires de sa spécificité pour les cellules normales ne sont pas connues. La protéine oncosuppressive p53, qui possède une sensibilité redox intrinsèque, est très souvent inactivée dans les cancers, elle pourrait représenter une cible importante du WR1065. Nos résultats montrent que dans notre modèle cellulaire, l'aminothiol WR1065 active p53 dans des cellules en culture, induit l'expression de ses gènes cibles, provoque un arrêt du cycle cellulaire en G1 dépendant de p53 et induit une cytoprotection au moins en partie dépendante de p53. Cette induction de p53 de caractérise par une voie signalétique qui diffère de celle utilisée par les agents endommageant l'ADN. La signalisation implique une voie de stress non génotoxique par l'intermédiaire de la protéine kinase JNK. JNK contrôle la stabilité et l'activité de p53 par un mécanisme complémentaire de celui utilisé par la plupart des agents cytotoxiques. . .

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Informations

  • Détails : 126 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 96-126

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8421
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