Ciblage sélectif de tumeurs par liaison bivalente de peptides vecteurs d'isotopes radioactifs

• Auteur / Autrice : Olivier Raguin
• Direction : Anne Gruaz-Guyon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Biocinétique des traceurs, radiopharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Scintigraphie

Emploi en thérapeutique

Peptides

Récepteurs cellulaires

Isotopes radioactifs

Immunothérapie anticancéreuse

Radioimmunothérapie

Résumé

La spécificité du ciblage d'isotopes radioactifs sur des tumeurs conditionne la sensibilité de la scintigraphie ainsi que l'efficacité de la radiothérapie interne. Souvent la présence de la cible sur des tissus sains entraîne un risque de toxicités. Nous avons dans ce travail contourné le problème posé par l'expression de la cible sur des cellules normales en augmentant l'affinité du traceur pour les cellules tumorales. Une liaison multivalente augmente l'affinité apparente d'une molécule pour sa cible. Nous avons montré qu'une sélectivité du traceur est entraînée par une liaison bivalente sur deux sites différents à la surface des cellules tumorales (deux antigènes ou un antigène et un récepteur) si seule une liaison monovalente se produit sur les cellules normales. Les antigènes CD10 et CD20 sont co-exprimés par certaines cellules tumorales contrairement aux cellules normales. Leur ciblage simultané à l'aide de 2 anticorps à double spécificité anti-antigène x anti-haptène et de peptides marqués portant deux haptènes différents procure une augmentation de liaison d'un facteur 5 du traceur comparé au ciblage d'un seul de ces antigènes.

Radioimmunotherapy afforded convincing results for hematological malignancies treatment, particularly for B-cell non-Hodgkin's lymphoma with anti-CD20 antibodies. However, high doses of unlabelled antibody are necessary to saturate specific binding sites on normal cells. Radiolabeled peptides are emerging tools for receptor positive tumor imaging. But therapeutic use is compromised by expression of the targeted receptor by normal cells which may cause toxicity. The objective of this work was to overcome expression of targeted receptors or antigens by normal cells by enhancing the affinity of radiolabeled peptides for tumor cells. We have shown that bivalent binding of a radiolabeled peptide to two different targets (two antigens or an antigen and a receptor) on tumor cells led to increased selectivity if only one of the two targets is expressed by normal cells. Human Burkitt lymphoma cells (Ramos) express CD10 and CD20 antigens whereas normal cells express only one of these. Cells pretargeted with two bispecific antibodies (anti-antigen x anti-hapten) bind cooeperativity radiolabeled bivalent hapten bearing peptides : dual binding is about 5-fold higher than monovalent binding to CD10 or CD20.