Régulation de la synthèse de NO par les tyrosine kinases, la Ca 2+/calmoduline protéine kinase II et l'échangeur Na+/Ca2+

par Jean-Christophe Schneider

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Anh-Tuan Dinh-Xuan.

Soutenue en 2002

à Paris 5 .


  • Résumé

    La relaxation vasculaire est en majeure partie régulée par le monoxyde d'azote (NO) synthétisé par l'isoforme endothéliale de la NO synthase (NOS III). La NOS III localisée au niveau d'une unité fonctionnelle la cavéolae, est elle-même dépendante de la concentration intracellulaire de la Ca2+ libre ([Ca2+]i), de réactions de phosphorylation et de l'homéostasie calcique cavéolaire. Récemment, l'implication des tyrosines kinases, de la Ca2+/calmoduline protei͏̈ne kinase II (CaMK II) et de l'échangeur Na+/Ca2+ dans la synthèse de NO ont été supposées. L'objet de cette étude a été de caractériser le rôle de ces trois systèmes dans la relaxation d'anneaux d'aorte de rat et la production de NO par une lignée de cellule endothéliale d'aorte de porc. Les effets des tyrosines kinases, de la CaMK II et de l'échangeur Na/+Ca2+ ont été étudiés par l'intermédiaire d'activateurs et d'inhibiteurs des kinases et de l'échangeur. La relaxation a été suivie sur les anneaux en chambre d'organe par leur allongements isométriques après stimulation par différents activateurs de la NOS III. La production de NO cellulaire a été quantifiée par la concentration des nitrites et nitrates dans le milieu de culture ou la détermination en temps-réel du NO libéré par sonde ampérométrique. Les inhibiteurs des tyrosines kynases et phosphatases ont montré une diminution de la relaxation dépendante de l'endothélium et une diminution de la production de NO. Ces effets n'ont pas été associés à la phosphorylation des radicaux tyrosyls de la NOS III. Au total, nos résultats confirment l'implication des tyrosines kinases, de la CaMK II et de l'échangeur Na+/Ca2 +dans la régulation de la NOS III. Si les tyrosines kynases solubles interviennent via la régulation de la [Ca2+] i , la CaMK II phosphoryle directement la NOS III alors que l'échangeur Na+/Ca2+ en mode Ca2+ entrant régule la concentration de Ca2+ libre cavéolaire. Ces trois systèmes supposent de nouveaux niveaux de régulation de la NOS III et la perspective de développements pharmacologiques.


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Informations

  • Détails : 71-40f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : DOC 2002 / 08
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