Interactions cellules épithéliales coliques / lymphocytes intra-épithéliaux dans le contexte de la mutation Min du gène Apc : influence d'un glucide indigestible butyrogène

par Virginie Forest

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Cancérologie biologique et immunologie

Sous la direction de Jean Menanteau.

Soutenue en 2002

à Nantes .


  • Résumé

    L'incidence des cancers colorectaux est très élevée en France. La mise en place d'un micro-environnement favorable à l'intégrité de l'épithélium colique par la nutrition est une stratégie de prévention. Des fructo-oligosaccharides à chaînes courtes (ccFOS) (fibres prébiotiques et butyrogènes) réduisent spécifiquement dans le côlon l'incidence des tumeurs dans un modèle génétique murin de cancérogenèse intestinale (mutation du gène Apc: Adenomatous Polyposis Coli). La fonctionnalité du système immunitaire local est indispensable à cet effet. Le mécanisme de cette action serait lié à la production de butyrate par fermentation des ccFOS et à l'action immunostimulatrice de la flore. Le butyrate régule l'expression de gènes susceptibles d'interférer avec les processus d'homéostasie cellulaire (prolifération, apoptose, interactions lympho-épithéliales) et tissulaire (migration). Pour étudier l'interférence des ccFOS avec le processus de cancérisation nous avons établi des lignées de cellules épithéliales coliques porteuses ou non de la mutation Min du gène Apc. Les capacités migratoires des cellules Apc +/Min sont diminuées, mais restaurées par le butyrate avec une réorganisation du cytosquelette d'actine. Les cellules Apc +/Min sont plus sensibles à l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire en G1 induis par le butyrate. In vivo, les ccFOS modulent l'expression des ARNm de l'IL-15 dans la muqueuse colique et celle du RaIL-15 à la surface des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE). La cytokine IL-15 régule de nombreuses fonctions lymphocytaires (prolifération, cytotoxicité, survie). Des cocultures ont montré une augmentation de l'expression de ICAM dans le contexte cumulé Apc +/Min et des interactions avec les LIE. Cette molécule a des fonctions immunologiques et de remodelage tissulaire. Ce travail a permis de dégager des pistes sur les mécanismes (stimulation du système immunitaire local, régulation de l'homéostasie cellulaire et tissulaire) et des marqueurs et/ou effecteurs biologiques (ICAM-1, RTNFa, IL-15, RaIL-15) des effets des ccFOS sur la cancérogenèse colique et peuvent rendre compte des effets préventifs observés dans le modèle Min. Ces résultats peuvent mieux définir, documenter et cibler les actions en prévention primaire des cancers colorectaux.

  • Titre traduit

    Interactions colic epithelial cells / intra-epithelial lymphocytes in the context of Min mutation of Apc gene : influence of indigestible butyric carbohydrate


  • Résumé

    Colorectal cancer is one of the most common cancers in France. A beneficial micro-environment provided by the nutrition could participate in the maintenance of the colic epithelial integrity and as such, act as a possible strategy in the prevention of colon cancer. Short-chain fructo-oligosaccharides (sc-FOS) (prebiotic and butyrogenic fiber) decrease specifically the incidence of tumors in a mouse genetic model of intestinal carcinogenesis (mutation of Apc gene: Adenomatous Polyposis Coli). A local, functional immune system is required in this effect. The mechanism of this action could be linked to butyric production by fermentation of scFOS and to the immuno-stimulation property of the flora. Butyrate regulates gene expression and could interfere with cell homeostasis (proliferation, apoptosis, lympho-epithelial interaction) and tissue homeostasis (motility). To study the interference of scFOS with cancerogenesis process, we have established colic epithelial cell lines containing the wild type or mutated Apc gene. The motility of Apc +/Min cells are decreased, however the presence of butyrate can restore the rate of motility in these cells probably through a reorganization of the actin cytosekeleton. The Apc +/Min cells are more susceptible to apoptosis and to cell cycle arrest (in G1) with butyrate. In vivo, scFOS, modulates the mRNA expression of IL-15 in colic mucosa as well as surface expression of IL-15Ra in intra-epithelial lymphocytes (IEL). IL-15 regulate multiple lymphocyte functions (proliferation, cytotoxicity, survival). In our cellular model, we have established a co-culture system which shows an increase expression of ICAM-1 specifically in the presence of the Apc gene mutation and an interaction between epithelial cells and IEL. This molecule have immunological functions and acts in tissue remodelling processes. This research has opened up interesting possible pathways implicated in the mechanisms of action of scFOS on colorectal carcinogenesis in Min mouse (stimulation of local immune system, regulation of cellular and tissular homeostasis), and biological markers and/or effectors (ICAM-1,RTNFa, IL-15, IL-15Ra). This could open up into a new strategy in colorectal cancer primary prevention.

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Informations

  • Détails : 208 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 179-208

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 02 NANT 27-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2256
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