Synthèse de nouveaux tétracycles à structure imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoléine, à potentialités antitumorales

par Bruno Delest

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Jean-Michel Robert.

Soutenue en 2002

à Nantes .


  • Résumé

    L'intérêt antitumoral en particulier comme inhibiteurs de topoisomérases II de molécules planes aromatiques polycycliques telles que les ellipticines, les grossularines et l'amiloride a justifié l'accès à des structures tétracycliques du type imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoléine. Deux voies de synthèse ont été envisagées pour accéder à ces composés, par condensation de guanidines substituées sur des quinoline-2,3,4-triones correctement fonctionnalisées ou par annélation palladocatalysée de N-aryl-2-imidazolylcarboxamides. L'activite�� cytotoxique et l'effet sur le cycle cellulaire de ces composés ont été évalués sur la lignée de cellules cancéreuses L1210. Les composés les plus actifs sur ce modèle possèdent des CI50 de l'ordre de 3 [micro]M. Les activités inhibitrices sur les Chk-1 et Src kinases, qui sont impliquées respectivement dans le contrôle du point de restriction en phase G2 et dans la transduction du signal, ont aussi été évaluées. Un dérivé des N-(indol-6-yl)-2-(imidazol-5-yl)carboxamides a manifesté une activité significative sur la Src kinase à 1 [micro]M.


  • Résumé

    The antitumoural interest especially as topoisomerase II inhibitors of flat polycyclic aromatic molecules such as ellipticines, grossularines and amiloride has justified to have access to tetracyclic structures of the type imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoline. Two pathways have been considered to give access to these compounds : condensation of substituted guanidines with properly functionalized quinoline-2,3,4-triones and palladium-catalyzed annulation of N-aryl-2-imidazolylcarboxamides. The cytotoxic activity and the effect on the cellular cycle of these compounds have been evaluated on L1210 cancerous cells strain. The most active compounds on this model have IC50 of 3 [micro]M. The inhibitory activities on Chk-1 and Src kinases, which are implicated respectively in G2-phase checkpoint control and signal transduction, have also been evaluated. An N-(indol-6-yl)-2-(imidazol-5-yl)carboxamide derivative showed significant activity on Src kinase at 1 [micro]M.

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Informations

  • Détails : 380 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 337-357,377-380

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 02 NANT 22-VS
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