Recherche Avancée

Thèse soutenue

La Myéloperoxydase : marqueur et cible pharmacologique potentielle dans les pathologies cardiovasculaires et neurodégénératives

FR
Auteur / Autrice : Aline Hoy
Direction : Gérard Siest
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie. Sciences du médicament
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Nancy 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques

Résumé

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La fonction principale de la myéloperoxydase (MPO) est la peroxydation de molécules. Cette activité est à l'origine du rôle bactéricide attribué à cette protéine. Cependant, les récentes données bibliographiques relatives à sa présence dans la plupart des tissus oùsiège un processus inflammatoire notamment dans le parenchyme cérébral où elle constitueun marqùeur de l'infiltration des neutrophiles après un accident vasculaire cérébral (AVC),placent la MPO au centre des pathologies liées au vieillissement. Elle a été impliquée dans l'athérosclérose et la maladie d'Alzheimer (MA) par son pouvoir oxydant puissant, mais également par son polymorphisme G-463A, caractérisé par une expression différentielle du gène. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la MPO en tant que marqueur de ces pathologies ainsi qu'à la régulation de son activité par des molécules d'intérêt thérapeutique. Au sein d'une population saine, nous avons montré que la consommation de tabac, la prise d'oestrestrogènes, l'âge et le nombre de globules blancs sont les principaux facteurs influençant la concentration sérique en MPO jusqu'ici très peu documentés. Par ailleurs, les variations génétiques étudiées n'ont qu'un faible effet sur le taux. Dans un second temps, l'influence de son polymorphisme dans deux situations pathologiques a été étudiée. Nous avons démontré d'une part, que le polymorphisme G-463A était associé à la MA chez les femmes et d'autre part, que ce même polymorphisme, ainsi que celui découvert récemment (G-129A), étaient associés au pronostic fonctionnel de l' AVC et à l'étendue de l'infarctus. Enfin, une étude in vitro effectuée dans un modèle cellulaire, nous a permis de montrer qu'une statine, une molécule pharmacologique aux propriétés hypocholestérolémiantes mais aussi anti-inflammatoires, diminuait l'activité enzymatique de la MPO. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance de la MPO dans les pathologies non-infectieuses et son utilisation potentielle en tant que marqueur de pathologies liées au vieillissement. La MPO pourrait constituer une cible pharmacologique dans les pathologies cardiovasculaires et neurodégénératives et ouvre de nouvelles perspectives dans l' élaboration de stratégies thérapeutiques originales.