Arrêts du cycle cellulaire et induction d'apoptose pour les lignées de carcinome humain de la tête et du cou HPV-18 positives, après exposition au 5-fluorouracile et aux radiations ionisantes : implication de NF-kB dans la radiosensibilité et l'apoptose spontanée

par Céline Didelot

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du médicament

Sous la direction de Jean-Louis Merlin.

Soutenue en 2002

à Nancy 1 , en partenariat avec Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Dans le cadre de l'étude de la réponse aux traitements anticancéreux, de nombreuses équipes se sont interessées aux comportements cellulaires après exposition aux stress génotoxiques. Les mécanismes cellulaires qu'ils induisent, tels que des blocages dans le cycle ou la mise en place de l'apoptose, ainsi que la sensibilité des cellules, varient selon la nature de ces stress. La protéine P53 occupe un rôle central dans le contrôle du cycle cellulaire ainsi que dans la régulation de l'apoptose. Cependant, dans de nombreux cancers, la fonctionnalité de la protéine P53 est abrogée par des mutations ou des délétions de son gène. D'autres facteurs peuvent entraîner la perte de fonctionnalité de P53. Ainsi, la protéine E6 codée par le virus du papillome humain (HPV), est responsable de la dégradation de P53. Les études portant sur le comportement de cellules HPV positives exposées à des stress génotoxiques comme le 5-fluorouracile (5FU) ou les radiations ionisantes restent rares. La répartition des cellules dans le cycle cellulaire ainsi que l'induction de l'apoptose ont été étudiées après exposition au 5FU ou aux radiations ionisantes, pour les lignées KB et KB3 de carcinome humain de la tête et du cou exprimant une protéine P53 sauvage et infectées par HVP-18. Les deux types de stress induisent une augmentation de l'expression de la protéine P53, en relation avec une diminution de l'expression de la protéine virale E6. Ainsi, malgré le statut HPV des cellules, la protéine P53 reste inductible est fonctionnelle. Le 5FU entraîne un arrêt des cellules en G Ils alors qu'après irradiation les cellules se bloquent en G2IM. L'arrêt en GIIS apparait avant l'induction de P53, mais celle-ci peut participer au maintien de ce blocage puisqu'elle induit l'expression de P21. Par contre, la mise en place de l'arrêt en G21M est indépendant de P53 mais celle-ci pourrait participer à la levée de ce blocage. Enfin, les deux types de stress peuvent induire de l'apoptose P53-dépendante après exposition au 5FU et P53-indépendante après irradiation. Selon le type de stress génotoxique, le comportement cellulaire peut être différent et l'implication de la protéine P53 sur les mécanismes cellulaires induits, peut se faire à différents niveaux même pour des lignées HVP-positives. Cependant, la protéine P53 n'est pas la seule à posséder un rôle important dans le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose. En effet, le facteur de transcription NF-KB a été décrit comme étant impliqué dans ces mécanismes cellulaires ainsi que dans la sensibilité des cellules à un stress tel qu'une irradiation. Pour les lignées KB et KB3, une différence d'activité constitutive de NF-KB a été mise en évidence. La modulation de cette activité par exposition des cellules au TNFa. Et à la dexaméthasone, a permis de démontrer que l'activité constitutive de NF-KB était en relation avec le phénomène d'apoptose spontanée et le niveau de radiosensibilité. Ainsi, cette activité constitutive serait un paramètre prédictif de la radiosensibilité des cellules et son inhibition avant traitement pourrait être une nouvelle approche de radiopotentialisation.


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Informations

  • Détails : 207-[74] p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 165-189

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2002/3
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