Conséquences articulaires de la sélectivité d'inhibition des COXs par les AINS dans des modèles expérimentaux d'arthropathie

par Christelle Boileau

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du médicament

Sous la direction de Pierre Gillet et de Jean-Yves Jouzeau.

Soutenue en 2002

à Nancy 1 , en partenariat avec Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les AINS constituent l'une des classes thérapeutiques les plus utilisées et restent le traitementsymptomatique de première intention dans les pathologies articulaires, inflammatoires (arthrite) ou dégénérative (arthrose). Il est largement admis que leur principal mécanisme d'action consiste à inhiber la biosynthèse des PGs par la COX. Cependant, leur utilisation s'accompagne d'effets secondaires importants, notamment au niveau gastro-intestinal. La mise en évidence de deux isoformes de COX aux fonctions distinctes a permis de décrire des profils de sélectivité d'inhibition des deux isoformes de COX différents pour les AINSclassiques (d'après des modèles d'étude cellulaire). Ceci a également permis d'émettre unehypothèse pouvant paraître simpliste: l'inhibition de COX-l, isoforme constitutive est délétère alors que l'inhibition de COX-2 inductible, notamment au cours de l'inflammation, est bénéfique. COX-2 est donc devenue une cible thérapeutique de choix et de nouvellesmolécules ont été développées avec des pouvoirs inhibiteurs de COX-2 très importants, et par conséquent avec une tolérance notamment digestive accrue. La première partie de ce travail s'est attachée à étudier la pertinence de la sélectivité d'inhibition des isoenzymes de la COX dans des modèles mimant des conditions cliniquesd'utilisation des AINS, c'est-à-dire une administration orale réitérée du médicament au coursdu processus arthritique. Cette approche devait permettre d'étudier l'influence de la maladie arthritique sur la tolérance digestive aux AINS et de poyvoir mesurer les pouvoirs inhibiteurs des molécules dans les tissus cibles. Nous avons également mesuré l' effet de ces traitements sur l'anabolisme des protéoglycanes du cartilage. Une approche comparative entre des AINS classiques et des inhibiteurs plus ou moins sélectifs de COX-2 a été entreprise. Un inhibiteur réputé préférentiel de COX-2 (Méloxicam) et un inhibiteur réputé sélectif de COX-2 (Célécoxib) ont été comparés au naproxène, AINS classique dans des modèles d'arthrite aigue͏̈ ou chronique, avec des composantes locale ou sysémique. La seconde partie de cette étude avait pour principal objectif d'étudier les conséquences d'une inhibition plus ou moins sélective de la COX sur le cartilage articulaire au cours du processus arthrosique. Cette étude s'est plus particulièrement intéressée aux effets des traitements sur la sévérité de l' atteinte arthrosique, la survie chondrocytaire et l'anabolisme du cartilage dans la mesure où des AINS ayant une tolérance digestive améliorée sont susceptibles d'être administrés au long cours chez des patients souffrant d'arthrose. Les inhibiteurs sélectifs de COX-2,se positionnent, en effet, plus que jamais, comme une alternative au paracétamol. Cependant, ils ne doivent pas produire d'effets délétères sur le cartilage. Dans cette partie de l'étude, nous souhaitions mesurer l' impact des AINS sur le métabolisme du cartilage in vivo. Nous nous sommes intéressés aux effets de deux molécules, le rofécoxib, inhibiteur sélectif de COX-2 et le ML-3000, inhibiteur mixte COX/5-LOX, sur le cartilage. Pour cela, nous avons fait appel à des modèles expérimentaux mimant une atteinte dégénérative du cartilage articulaire (arthrose induite par section ligamentaire ou par injection de monoiodoacétate ). Nous avons plus particulièrement étudié les modifications métaboliques du cartilage (synthèse des protéoglycanes) et la survie cellulaire (apoptose chondrocytaire) Cette étude a permis de démontrer l'équivalence d'efficacité d'inhibiteurs ayant des profils de sélectivité différents pour COX-2 dans des modèles expérimentaux d'arthrite. Il a été possible de mettre en évidence la chondroneutralité de ces inhibiteurs sur le cartilage articulaire dans ces mêmes modèles. L'inhibiteur sélectif de COX-2 s'est avéré chondroneutre dans le modèle d'arthrose au MIA et sans effet aggravant sur la composante apoptotique. Par contre, l'inhibiteur mixte COX/5-LOX nous a permis de créer une chondroprotection expérimentale dans le modèle d'arthrose par section ligamentaire, avec un effet anti-apoptotique marqué.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (235 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 196-236.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2002/2
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.