Mécanismes de régulation de la transactivation dépendante du récepteur des androgènes par des inhibiteurs transcriptionnels

par Jérôme Gobinet

Thèse de doctorat en Endocrinologie cellulaire et moléculaire. Biologie et médecine de la reproduction et du développement

Sous la direction de Charles Sultan.


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  • Résumé

    LE RECEPTEUR DES ANDROGENES EST UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION MEMBRE DE LA SUPERFAMILLE DES RECEPTEURS NUCLEAIRES (NRs). ALORS QU'UN GRAND NOMBRE DE FACTEURS ACTIVATEURS DU AR ONT ETE ISOLES, LE MECANISME PAR LEQUEL LE AR EST REPRIME AU SEIN DE LA CELLULE EST ENCORE PEU COMPRIS. JUSQU'A PRESENT, UN NOMBRE RESTREINT DE PROTEINES INHIBITRICES, COMPRENANT TR4, AES, HBO1, DAX, Smrt ET NCoR, ONT ETE DECRITES POUR LEUR CAPACITE A REGULER NEGATIVEMENT L'ACTIVITE DU AR. NOUS NOUS SOMMES INTERESSES AUX PROTEINES CAPABLES DE RELAYER L'INHIBITION DE L'ACTIVITE DU AR. NOUS AVONS DEMONTRE QUE LA PROTEINE SHP (SHORT HETERODIMER PARTNER) EST UN NOUVEL INHIBITEUR TRANSCRIPTIONNEL DU AR. CETTE PROTEINE A ETE, A L'ORIGINE, ISOLEE POUR SON INTERACTION AVEC D'AUTRES NRs. NOUS AVONS, DANS UNE PREMIERE ETUDE, CARACTERISE LES DOMAINES DU AR IMPLIQUES DANS L'INTERACTION AVEC SHP. EN PARALLELE, NOUS AVONS MONTRE QUE LE MOTIF LXXIL CENTRAL PRESENT SUR SHP EST ESSENTIEL POUR L'INTERACTION AVEC LE DOMAINE DE LIAISON DU LIGAND DU RECEPTEUR. POURSUIVANT NOTRE TRAVAIL, NOUS AVONS DEMONTRE QUE SHP RECRUTE DES PROTEINES INHIBITRICES A ACTIVITE HISTONE DESACETYLASE (HDAC) ET QUE CES DERNIERES SONT IMPLIQUEES DANS LE MECANISME DE REPRESSION DU AR. L'INHIBITION D'AUTRES NRs TEL LE RECEPTEUR DES OESTROGENES (ER) PAR SHP SEMBLE ETRE RELAYEE PAR UN MECANISME COMMUN IMPLIQUANT LES HDACs. LA REGULATION DE LA TRANSCRIPTION EST MULTIFACTORIELLE. AUSSI, PARALLELEMENT A CETTE ETUDE, NOUS AVONS DEBUTE L'ANALYSE DE L'IMPLICATION DE LA PROTEINE RIP140 DANS LA REGULATION DE LA TRANSCRIPTION DU AR. CETTE PROTEINE ISOLEE POUR SON INTERACTION AVEC LE ER A DEJA ETE DECRITE POUR SA CAPACITE A INTERAGIR AVEC DE MULTIPLES NRs ET A INHIBER LEUR ACTIVITE. NOUS AVONS MONTRE QUE RIP140 EST UN INHIBITEUR DE L'ACTIVITE DEPENDANTE DU AR N'AFFECTANT QUE SON ACTIVITE DEPENDANTE DE LA PARTIE LBD. DE PLUS, RIP140 INTERAGIT AVEC AR GRACE A SES PARTIES CENTRALE ET CARBOXY-TERMINALE IN VITRO. L'ENSEMBLE DE NOS TRAVAUX NOUS ONT PERMIS DE METTRE EN EVIDENCE DE NOUVEAUX MODES DE REGULATION DE L'ACTIVITE DU AR.

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  • Détails : 270 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 237-270

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