Pharmacocinétique et pharmacodynamie du topotécan chez des patientes atteintes de cancers métastatique de l'ovaire, intérêt des prélèvements salivaires pour l'ajustement des posologies

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of topotecan in patients with metastasic ovarian cancer, interest of salivary samplings in theraputic drug monitoring

• Auteur / Autrice : Maud Boucaud
• Direction : Françoise Bressolle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques. Science du médicament et pharmacocinétique
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1969-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovaire -- Tumeurs

Salive

Plasma sanguin

Tests de toxicité

Pharmacocinétique

Topotécan

Résumé

Dans la première partie nous exposerons les données bibliographiques concernant le cancer de l'ovaire, les propriétés physico-chimiques, la pharmacocinétique et la pharmacologie du topotécan. La deuxième partie concerna la mise au point et la validation d'une méthode de dosage du topotécan dans le plasma et la salive par chromatographie liquide à haute performance et détection en fluorescence. L'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels du topotécan à partir des données plasmatiques et salivaires, l'évaluation de la toxicité et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie. Les cinétiques sont compatibles avec un modèle à 2 compartiments. Le topotécan diffuse rapidement dans la salive. Les courbes concentration-temps déterminées à partir des données plasmatiques et salivaires, l'évaluation de la toxicité et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie. Les cinétiques sont compatibles avec un modèle à compartiments. Le topotécan diffuse rapidement dans la salive. Les courbes concentration-temps déterminées à partir des données plasmatiques et salivaires ont des profils similaires, les demi-vies d'élimination sont du même ordre de grandeur 3h. Les concentrations salivaires sont donc un bon reflet des concentrations plasmatiques. Le rapport des aires sous la courbe (ASC), salive/plasma, est en moyenne de 2,11. Le topotécan semble passer dans la salive par un mécanisme de diffusion actif. La principale toxicité observée a été la neutropénie. Un modèle sigmoi͏̈de Emax a été utilisé pour relier le pourcentage de diminution du nombre de globules blancs, de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes aux ASC plasmatiques. La détermination des paramètres pharmacocinétiques de population à partir des données plasmatiques d'une part ( étude 1) et plasmatiques et salivaires d'autre part ( étude 2 ) a constitué la quatrième partie. Au cours de ces deux études, une optimisation des temps de prélèvement pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels a été réalisée. Une stratégie avec 2 temps de prélèvement, 25mn et 4,5 ou 8,5 h après le début de la perfusion, permet une estimation de la clairance plasmatique totale du topotécan sans biais et avec une bonne précision.