Neutralisation des anticorps inhibiteurs survenant chez les hémophiles A traités par le facteur VIII

par Sylvie Villard

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences biologiques

Sous la direction de Claude Granier.


  • Résumé

    Le facteur VIII est un des éléments clés de la cascade de la coagulation sanguine. De nombreux individus sont atteints d'un défaut quantitatif ou qualificatif de l'expression de cette molécule : ce sont les hémophiles A, qui doivent recevoir pour survivre du facteur VIII par transfusion. Dans la majorité des cas ( en dehors des problèmes de contamination virale), ce traitement est sans complication. Toutefois, il s'avère que certains hémophiles développent une réponse immunitaire contre la molécule injectée. L'apparition de ces anticorps inhibe l'activité procoagulante de FVIII et altère l'efficacité du traitement. Les thérapies actuelles pour contourner cette complication sont actuellement d'un coût très élevé et leur efficacité se limite aux patients présentant un faible titre inhibiteurs. Une approche thérapeutique raisonnable au problème posé par ces anticorps anti-FVIII est de parvenir à en neutraliser les effets inhibiteurs en bloquant le site de liaison de ces anticorps. Pour ce faire, nous avons retenu deux stratégies : la première repose sur une régulation de type idiotypique, qui consisterait à manipuler la réponse immunitaire du patient pour lui faire exprimer une réponse anti-idiotypique neutralisant les effets non désirables des anti-FVIII, permettant ainsi de restaurer l'activité procoagulante du FVIII. Dans une étude préliminaire, nous avons caractérisé plusieurs anticorps monoclonaux inhibiteurs murins, considérés comme de bons représentants des anticorps inhibiteurs humains. Cela comprend la détermination de leur spécificité d'épitopes, le séquençage de leurs parties variables ( article V ), ainsi que l'élucidation de leur mécanisme d'inactivation ( article I ). Ces anticorps anti-FVIII ont permis de préparer des anticorps polyclonaux anti-idiotypiques chez le lapin. Ceux-ci présentent des propriétés neutralisantes de l'activité inhibitrice de leur anticorps respectif à la fois in vitro et dans des tests fonctionnels. Ces anticorps anti-idiotypiques sont surtout capables de lier spécifiquement des anticorps anti-FVIII contenus chez des patients hémophiles, laissant entrevoir un potentiel thérapeutique à cette stratégie ( article II). La seconde approche évaluée repose sur l'hypothèse que le blocage des anticorps pathogènes par des substituts antigéniques du FVIII (peptides) pourrait améliorer la condition des hémophiles avec inhibiteurs. Pour sélectionner de tels peptides, des banques de phages peptidiques ont été utilisées. Pour la validation du concept, deux anticorps inhibiteurs dirigés contre le domaine C2 du FVIII, l'un murin l'anticorps ESH8 ( article III ), l'autre humain, l'anticorps B02C11 ( article IV ), dont les mécanismes d'inactivation sont suspectés être représentatifs de ceux des patients hémophiles avec inhibiteurs, ont été retenus comme cible. Dans les deux cas, des peptides capables sous forme soluble de bloquer l'activité inhibitrice d'ESH8 comme B02C11 in vitro et dans des tests fonctionnels ont été identifiés. Ces mêmes peptides s'avèrent aptes à neutraliser l'activité inhibitrice des deux anticorps in vivo dans un modèle murin représentatif de la pathologie de l'hémophilie A, ouvrant là aussi, de nouvelles perspectives thérapeutiques. Ces derniers résultats ont donné lieu à une demande de dépôt de brevet.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2002.MON-6
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5755
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