Anticorps bispécifiques pour le diagnostic et le traitement des cancers : anticorps biparatopiques et triparatopique dirigés respectivement contre deux et trois épitopes de l'antigène carcinoembryonnaire ( ACE), anticorps bispécifiques anti-ACE/anti-ErbB-2 pour le ciblage des cancers du sein, anticorps bispécifiques pour le ciblage d'interleukine2

par Mylène Dorvillius

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Cancérologie

Sous la direction de André Pèlegrin.


  • Résumé

    Dans le but d'améliorer le ciblage des radioisotopes pour le diagnostic et la thérapie des cancers, nous avons développé des anticorps bispécifiques ( AcBs ) qui ciblent 2 épitopes du même antigène ou 2 antigènes distincts. Dans la première partie de la thèse, nous avons préparé des AcBs dirigés contre 2 épitotes de l'antigène carcinoembryonnaire ( ACE ). Ces anticorps ont été nommés anticorps biparatopiques (AcBp). Nous avons préparé 6 AcBp et montré qu'ils ont une affinité supérieure à celle des fragments parentaux. L'évaluation in vivo a mis évidence un AcBp qui se localise mieux que ses fragments parentaux dans un modèle carcinome colique humain exprimant l'ACE. Nous avons ensuite poursuivi ces travaux en modifiant les liens de couplage des AcBp ou en préparant des anticorps triparatopiques dirigés contre trois épitotes de l'ACE. Dans la deuxième partie, nous avons appliqué le concept des AcBs aux cancers du sein en préparant des anticorps dirigés contre l'ACE et ErbB-2. Nous avons montré que dans un modèle tumoral exprimant l'ACE et ErbB-2, ce type d'anticorps se localise mieux que les fragments anti-ErbB-2 parentaux. Par contre, le taux de captation tumorale de l'AcBs est inférieur à celui des fragments anti-ACE parentaux. Cela peut être expliqué par le fait que l'AcBs est internalisé dans les cellules après fixation de son fragment anti-ErbB-2 sur son antigène cible. Dans la troisième partie, nous avons développé un Acbs pour le ciblage de cytokines, en couplant un fragment Fab' anti-interleukine 2 (IL-2) et un fragment Fab' anti-antigène associé aux mélanomes ( HMW-MAA). Les résultats préliminaires n'ont pas montré d'effet de IL-2 sur la biodistribution d'anticorps radiomarqués dans un modèle de mélanome humain et les études de paramètres vasculaires ont confirmé que l'IL-2 n'avait pas d'effet vasoactif dans ce modèle. L'ensemble de ces travaux a montré différents aspects de l'utilisation des AcBs et leur intérêt pour le diagnostic et la thérapie des cancers.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f 143-161

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2002.MON-1
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