La neuraminidase de myxovirus influenza de type A : influence de l'hôte sur la stabilité, l'expression et la sensibilité aux antiviraux

par Olivier Ferraris

Thèse de doctorat en Sciences. Virologie. Immunologie

Sous la direction de Nicole Kessler.

Soutenue en 2002

à Lyon 1 .


  • Résumé

    La lutte contre l'infection grippale s'appuie aujourd'hui sur deux types de traitement. Un traitement curatif via l'emploi de molécules antivirales, et un traitement prophylactique via le vaccin antigrippal. La neuraminidase joue un rôle prépondérant dans ces approches, tant curatives que prophylactiques, en tant que cible privilégiée de la nouvelle génération d'inhibiteurs et de part son implication dans l'induction d'anticorps protecteurs. Outre ses variations antigéniques, la neuraminidase des virus grippaux de type A est le siège d'une instabilité enzymatique qui se manifeste principalement lors de la conservation de souches recombinantes à 4ʿC, température de conservation des doses vaccinales. Cette perte d'activité s'accompagnant de modifications antigéniques, elles-mêmes responsables d'un changement tant qualitatif que quantitatif de la synthèse d'anticorps anti-neuraminidase, la question se posait d'un possible retentissement sur la protection conférée par les vaccins. L'emploi d'un modèle murin nous a permis de confirmer cette hypothèse. Une analyse comparative des séquences des neuraminidases N2, stables et instables, nous a permis de montrer que l'instabilité de la structure tétramérique de l'enzyme n'était pas due à des mutations affectant le segment codant pour la neuraminidase. Les ions Ca2+, dont l'ajout ralentit le phénomène de dégradation de l'activité neuraminidasique joueraient un rôle central dans l'équilibre de la structure de l'enzyme, sans qu'il faille pour autant négliger les interactions de la neuraminidase avec des protéines internes. Grâce à l'introduction de souches prototypes influenza dans un test fluorimétrique de détection de l'activité neuraminidasique, nous avons démontré : (i) un rôle du Ca2+ tout particulièrement important dans l'activation de la neuraminidase, (ii) que le degré d'activation du Ca2+ est souche dépendant, (iii) que la dépendance au Ca2+ était fonction de la cellule hôte.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (163 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 143-151

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2002/101bis
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