Perturbations du transport vésiculaire des protéines au sein de la voie d'endocytose par la protéine Nef du VIH-1

par Katy Janvier

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Serge Bénichou.

Soutenue en 2002

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Serge Bénichou.


  • Résumé

    La protéine Nef du VIH joue un rôle primordial in vivo dans la réplication virale et l'induction SIDA. In vitro, Nef module l'expression à la surface cellulaire de nombreuses protéines membranaires telles que CD4, les molécules du CMH-I et du CMH-II, de CD28, de DC-SIGN et des cytokines membranaires TNF et LIGHT. Ces perturbations du trafic des protéines provoquées par Nef au cours de l'infection, résultent de sa capacité à interagir avec les constituants de la machinerie impliquée dans le transport vésiculaire des protéines au sein de la voie d'endocytose. Nef est en effet capable d'interagir avec les complexes AP-1, AP-2 et AP-3, ainsi qu'avec les complexes COP-I. Nous avons entrepris de caractériser les mécanismes moléculaires des interactions de Nef avec les complexes AP-1, AP-3 et COP-I et leurs contributions dans les perturbations du trafic intracellulaire induites par Nef. L'interaction de Nef avec les complexes AP-1 et AP-3 se fait essentiellement grâce à un motif de type di-leucine(LL165) localisé dans la boucle carboxy-terminale de la protéine. Un résidu acide glutamique (E160) situé en position -4 du motif di-leucine participe spécifiquement à l'interaction de Nef avec les complexes AP-3. L'association de Nef aux complexes AP-1 fait également intervenir deux sous-domaines localisés de part et d'autre de cette boucle. De plus, contrairement aux données de la littérature, le motif di-acide (EE155) de Nef ne semble pas requis pour son association avec les complexes COP-I. Nef induit une stabilisation de l'association des complexes AP-1 et AP-3 aux membranes endosomales en favorisant leur recrutement suivant un mécanisme indépendant de la petite protéine G ARF1, normalement impliquée dans le recrutement membranaire de ces complexes. De plus, Nef induit une expansion des endosomes précoces au sein duquel sont séquestrés CD4 et CMH-I, mais également d'autres marqueurs tels que le récepteur à la transferrine (Tf-R). Sur le plan fonctionnel, ces altérations se traduisent par des perturbations du transport de CD4, du Tf-R et du récepteur au mannose-6-phosphate. L'altération du trafic du Tf-R par Nef résulte d'une diminution du recyclage du récepteur des endosomes précoces vers la membrane plasmique. L'ensemble de ces résultats indique que la stabilisation par Nef des complexes AP-1 et AP-3 au niveau des membranes endosomales, provoque une altération générale des voies de transport vers la membrane plasmique, se traduisant par une rétention des protéines au niveau des endosomes précoces de tri.


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  • Détails : 1 vol. (124 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 102-124 et notes bibliographiques dans chaque article

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2002/102bis
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