Analyse structurale et fonctionnelle de la protéine intégrase des rétrovirus

par Karen Moreau

Thèse de doctorat en Sciences. Sciences de la vie. Virologie

Sous la direction de Gérard Verdier.

Soutenue en 2002

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Gérard Verdier.


  • Résumé

    L'intégration du génome viral au sein de l'ADN cellulaire est une étape essentielle du cycle réplicatif des rétrovirus. Elle nécessite deux éléments viraux qui sont la protéine intégrase (IN) et les séquences spécifiques (att) présentes aux extrémités de l'ADN. La protéine intégrase est responsable de l'insertion des deux extrémités virales en un même site selon un processus appelé intégration concertée. Le travail présenté dans ce manuscrit a pour but une meilleure compréhension du processus d'intégration rétrovirale et une caractérisation plus précise de la protéine intégrase. Les travaux évoqués ont éte réalisés in vitro dans un système reproduisant fidèlement l'intégration concertée. Ce système a été mis au point sur le modèle des protéines intégrase d'un virus appartenant à la famille des ALSV (Avian Leukemia and Sarcoma Viruses) (le virus RAV-1 : Rous Associated Virus type 1) et d'un lentivirus (le virus HIV-1 : Human Immunodeficiency Virus). L'analyse de différents mutants de la protéine intégrase du virus RAV-1 a permis de définir des résidus essentiels qui sont impliqués dans différentes fonctions de l'enzyme telles que ses activités catalytiques (clivage, ligation, désintégration), la fixation à l'ADN et la multimérisation. Ainsi, au niveau du domaine central, la mutation de certains résidus entraîne des clivages anormaux des extrémités virales. Ces résidus pourraient donc être directement impliqués dans la reconnaissance de l'ADN viral. D'autres mutations au niveau des domaines central et C-terminal inhibent la multimérisation de l'intégrase ainsi que l'intégration concertée. D'autre part, l'importance de chacune des extrémités virales a été analysée dans ce système. Il a pu être mis en évidence que la présence d'une seule extrémité virale est suffisante pour réaliser un processus d'intégration concertée bien que l'efficacité soit fortement réduite. L'absence d'extrémité virale autorise une intégration conjointe des deux extrémités mais le processus est peu efficace et non-concerté. L'ensemble des données obtenues nous apporte de nouveaux éléments pour une meilleure compréhension du mécanisme d'intégration et a permis de définir de nouvelles cibles pour le développement d'inhibiteurs de l'intégrase


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  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 155-170 et notes bibliographiques dans chaque article

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