Mise au point d'un modèle de prédiction de la réactivité de métabolites : les acyl glucuronides et d'analyse du risque de leur réactivité

par Sébastien Bolze

Thèse de doctorat en Sciences. Pharmacie

Sous la direction de Roselyne Boulieu.

Soutenue en 2002

à Lyon 1 .

Le président du jury était Roselyne Boulieu.


  • Résumé

    Les acyl glucuronides ont la propriété d'être instables à pH physiologique et peuvent redonner par hydrolyse leur aglycone ou conduire à la formation d'isomères de position par le phénomène d'acyl migration. Les isomères acyl glucuronides sont capables de se fixer de façon covalente aux protéines entraînant des phénomènes toxiques dont les mécanismes sont toujours inconnus. Certaines molécules donnant lieu à ce type de métabolites ont été retirés du marché suite à des effets secondaires de type immuno-allergiques (zomépirac, tolmétine, bénoxaprofène, ibufénac. . . ). Une identification précoce et rapide d'une telle réactivité pour un futur candidat au développement, permettrait de choisir un produit d'activité équipotente mais moins réactif. Nous avons donc cherché à établir un modèle in vitro permettant de trier les molécules sur leur potentiel à être métabolisé en acyl glucuronides et sur leur propension à former des liaisons covalentes. Le développement de ce modèle s'est effectué en deux étapes : développement puis internalisation du modèle au sein du la boratoire de pharmacocinétique et métabolisme. Nous avons dû relever deux challenges : produire, durant la même expérimentation, les acyl glucuronides avant d'étudier leur réactivité et séparer puis quantifier ces acyl glucuronides. Au final, cette étude a permis d'établir une ralation linéaire in vitro entre l'instabilité des acyl glucuronides (mesurée par la libération du produit parent) et le taux de liaison covalente formé à l'albumine humaine. Nous avons également démontré une relation directe entre les taux de liaison covalente formés dans notre modèle et ceux observés in vivo chez des sujets traités pour six produits. Ces deux relations permettent de positionner les futurs candidats au développement par rapport à des produits de référence reconnus toxiques (zomépirac, tolmétine) ou non (ibuprofène).


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Informations

  • Détails : 1 vol. (134 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 117-123

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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