Stress neuronal et signaux intracellulaires : implications dans la dégenerescence neuronale

par Wassim Elyaman

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie-Sciences-Santé

Sous la direction de Michel Dumas.

Soutenue en 2002

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    La voie de signalisation de PI3K/Akt joue un role clé dans des fonctions cellulaires diverses telles que les voies de la signalisation de l'insuline ou l'insulin-like growth factor-1, des facteurs de croissance, et la spécification du destin cellulaire durant le développement. La régulation de la glycogen synthase kinase-3ß (GSK-3ß), un substrat d'Akt, a été analysée suite à un stress apopoptique in vivo. Nous avons montré qu'après induction de l'apoptose neuronale précoce dans les cerveaux de rats, GSK-3ß est activée, transloquée dans le noyau avant d'être inactive dans la phase terminale de l'apoptose. Ces modifications sont associées avec une hyperphosporylation, un clivage et une relocalisation de la protéine tau, une protéine du cytosquelette associée aux microtubules. Les rôles de la GSK-3ß et de son substrat tau ont été également examinés suite à un stress de l'appareil de Golgi dans des cultures de neurones corticaux de rat. L'exposition à des inducteurs d'un stress du Golgi entraîne une inhibition précoce d'Akt associée à une activation de GSK-3ß et une hyperphosphorylation de la protéine tau d'une manière dépendante du site. Ces phénomènes sont associés avec une fragmentation de l'appareil de Golgi. Cette fragmentation est bloquée par le lithium, un inhibiteur de GSK-3ß suggérant que GSK-3ß est impliquée dans la stabilisation de l'appareil de Golgi. De plus, un stress golgien prolongé dans les neurones corticaux induit une apoptose neuronale précédée par un relargage du cytochrome c de la mitochondrie vers le cytosol. Ce stress apoptotique est associé à une inactivation d'Akt, une déphosphorylation de la protéine proapoptotique BAD et une diminution de l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. Ces résultats indiquent l'existence d'une voie apoptotique liant l'appareil de Golgi à la mitochondrie. Finalement, sur un modèle cellulaire de neurones surexprimant la forme sauvage d'une protéine pro-apoptotique, PKR, ou exprimant sa forme mutée, nous avons montré que PKR induit l'apoptose neuronale par l'inactivation de la voie de signalisation d'Akt. En conclusion, la voie d'Akt joue un rôle crucial dans le stress neuronal apoptotique in vitro et in vivo.


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Informations

  • Détails : 129 f.
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f 105-129

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2002101A
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2034
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