Blocage du développement lymphocytaire B par recombinaison homologue au sein de l'intron JH-C(microns) du locus IgH

par Laurent Delpy

Thèse de doctorat en Biologie, sciences et santé

Sous la direction de Michel Cogné.


  • Résumé

    Dans le but d'étudier les mécanismes de régulation de l'ontogénèse B , nous avons consacré cette thèse aux perturbations générées par l'insertion d'un marqueur de sélection au sein du locus des chaînes lourdes d'immunoglobulines (locus IgH). En effet, plusieurs travaux de recombinaison homologue au sein du locus IgH ont montré que les effets engendrés par l'insertion du gène de résistance à la néomycine (néo) pouvaient s'avérer plus dramatique que ceux liés à la délétion d'éléments régulateurs. Afin de poursuivre ces études, nous avons réalisé l'insertion d'une "cassette néo" dans des cellules ES de souris en amont de l'activateur Emicrons situé entre le dernier segment JH et le gène Cmicrons. Chez les souris homozygotes (N/N), l'effet "néo" provoque un blocage au stade proB de la maturation cellulaire du à une compétition entre promoteurs induisant l'inhibition de la transcription du locus IgH en amont de l'insertion du gène néo. Malgrè l'absence de transcription, le locus reste accessible aux enzymes de recombinaison et présente des réarrangements V(D)J. Ces résultats confirment la possibilité d'un découplage entre les mécanismes de réarrangements et de transcription. Nous observons des jonctions VJk chez les souris N/N. Bien que les cellules pro-B issues de ces souris soient incapables d'exprimer de chaînes lourdes, l'analyse des transcrits matures de chaînes kappa révèle un faible taux de jonctions VJ induisant un décalage du cadre de lecture (33%). Ainsi, une surveillance des ARNm de chaînes légères kappa semble se produire et conduire à l'inhibition d'épissage ou à la dégradation des ARNm contenant des codons stop prématurés (NMD:"nonsense-mediated mRNA decay"). Nous avons montré que ce processus varie en fonction des segments Jk réarrangés et ne nécessite pas la présence d'un intron en 3' de la terminaison prématurée de la traduction.

  • Titre traduit

    B Cell developement arrest upon homologous recombination at IgH locus in the JH-C(microns) intron


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Informations

  • Détails : 111 p.,[80] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 90-112

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Sciences et Techniques). Service Commun de la documentation.
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