Synthèse de nouveaux nucléosides acycliques : étude de la réaction de substitution allylique sur des dérivés cyclobuténiques : approche vers la synthèse de nucléosides cyclobuténiques

par Stéphane Guillarme

Thèse de doctorat en Chimie fine

Sous la direction de François Huet.

Soutenue en 2002

à Le Mans .


  • Résumé

    Lors de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux nucléosides acycliques et carbocycliques à propriétés antivirales et anticancéreuses potentielles. Dans la première partie de notre étude, les nucléosides acycliques, analogues du penciclovir, ont été préparés par introduction des bases azotées par une réaction de Michael. Cette stratégie, très peu utilisée, a permis également l'incorporation de bases déazas qui sont peu nucléophiles et souvent introduites par construction. La réaction des bases sur les accepteurs de Michael s'est effectuée avec une bonne régiosélectivité, confirmée par différentes expériences RMN, et notamment par des corrélations 1H/13C directes et à longue distance. Tous les nucléosides acycliques isolés ont été soumis aux tests antiviraux, anticancéreux et antiherpétiques. Deux d'entre eux ont présenté une activité antiherpétique. Dans la deuxième partie de notre travail, la synthèse d'analogues de nucléosides porteurs d'une fonction méthylène a été décrite. Les bases azotées ont été introduites par une réaction de substitution sur un composé comportant un groupe acétate. La réaction avec les purines s'est effectuée avec une mauvaise régiosélectivité donnant ainsi des résultats surprenants voire inédits. Enfin, dans une dernière partie, nous avons étudié la réaction de substitution allylique catalysée par le palladium sur des dérivés cyclobuténiques. Malgré les différentes difficultés rencontrées, nous avons mis en évidence le premier exemple de substitution nucléophile sur un complexe p-allylique cyclobuténique. Dans un premier temps, les substrats cyclobuténiques ont été synthétisés. Nous les avons ensuite opposé à des nucléophiles classiques. Suivant les cas, nous avons isolé soit le composé cyclobuténique soit son isomère diénique soit un mélange des deux composés. La configuration des diènes a été déterminée par des expériences RMN. La régiosélectivité de la réaction a été également abordée. Cette réaction, une fois bien maîtrisée, devrait permettre de synthétiser des nucléosides cyclobuténiques, analogues de l'abacavir, molécule possédant une activité anti-VIH comparable à l'AZT.


  • Résumé

    This work deals with the synthesis of acyclic and carbocyclic nucleosides as potential antiviral and antitumoral compounds. In the first part of our study, acyclic nucleosides, analogues of penciclovir, have been prepared by conjugate addition of nucleobases on different Michael acceptors. With this unusual way of synthesis of acyclic nucleosides, deaza nucleobases which are low nucleophile have been incorporated. Addition of nucleobases on Michael acceptors have generally proceeded with good regioselectivity. The regioselectivity has been elucidated by NMR studies, using the 2D experiment HMBC. Nucleosides have been tested for their antiviral and antitumoral properties. Two of them have an anti-herpes activity. In the second part, the synthesis of acyclic nucleosides containing a methylene group have been described. Nucleobases have been introduced by a substitution reaction on a compound containing a leaving group. Some problems of regioselectivity have been noticed with purines. In the last part of our work, we have studied the allylic substitution reaction catalysed by palladium on cyclobutene derivatives. We have showed the first example of nucleophile substitution on π-allylic cyclobutene-based complexes. The cyclobutene derivatives were synthesised and were then opposed to different nucleophiles. With few nucleophiles, cyclobutene compounds were not isolated but only its isomers obtained by thermal ring-opening of the cyclobutene. Configuration of dienes was proved by NOE experiments. The regioselectivity of the reaction has been also approached. Cyclobutene-based nucleosides could be prepared by this reaction using nucleobases as nucleophiles.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.166-170

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  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2002LEMA1009
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