Inhibition de l'angiogénèse pathologique par transfert de gènes angiostatiques conjugués à l'albumine sérique humaine HSA

par Céline Marie Paule Bouquet

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Michel Perricaudet.

Soutenue en 2002

à Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon .

mots clés

• Néovascularisation
• Tumeurs
• Vaisseaux sanguins

Résumé

L'angiogénèse, formation de nouveaux capillaires sanguins, est un prérequis au développement des tumeurs solides et de l'arthrite rhumatoi͏̈de. Divers facteurs angiostatiques sont testés pour le traitement de ces pathologies, mais leur efficacité est limitée à cause de demi-vies in vivo réduites. Des adénovirus recombinants exprimant les gènes chimères de l'angiostatine (K1-3) ou du fragment amino-terminal de l'urokinase (ATF) fusionnés à l'albumine sérique humaine (HSA) ont été construits. Leur injection intraveineuse conduit à une expression prolongée des inhibiteurs. L'accumulation sérique de K3-HSA inhibe l'angiogénèse et la croissance de carcinomes mammaires humains greffés chez la souris, et la dissémination métastatique. De même, les taux élevés d'ATF-HSA, dans un modèle murin d'arthrite induite, diminuent la sévérité des symptômes. La fusion à l'albumine améliore donc la pharmacocinétique des facteurs anti-angiogéniques et augmente leur efficacité thérapeutique

Titre traduit

Inhibition of pathologic angiogenesis by transfer of genes coding for angiostatic factors conjugated to human serum albumin HSA

Résumé

Angiogenesis, defined as the formation of new blood vessels, is crucial for progression of tumors and rheumatoid arthritis. Multiple anti-angiogenic factors have been tested to treat these pathologies, but their efficacy was restricted because of their short serum half-life. Recombinant adenoviruses expressing chimeric genes encoding angiostatin (K1-3) or the amino-terminal fragment of urokinase (ATF) fused to human serum albumin (HSA) was constructed. Systemic delivery of these viruses led to robust and long-lasting expression of the antagonists. The K3-HSA seric accumulation significantly inhibited angiogenesis and growth of human mammary carcinomas grafted in nude mice, as well as metastatic dissemination. We also showed that high serum levels of ATF-HSA, in a mouse model of induced arthritis, reduced the incidence and the severity. Albumin clearly enhanced bioavailability of angiostatic factors, and improved their therapeutic efficacy.