Implication du canal potassique dans la protection du myocarde vis-à-vis de l'ischémie

par Sihem Boudina

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de Pierre Dos Santos.

Soutenue en 2002

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    L'insuffisance cardiaque est la première cause de mortalité en France. L'ischémie myocardique secondaire à l'athérosclérose coronaire en est l'étiologie principale. Les différentes stratégies de revascularisation , ou les thérapeutiques médicamenteuses utilisées en pratique clinique pour traiter l'ischémie visent principalement à améliorer la perfusion et/ou à réduire les besoins énergétiques du myocarde grâce à une action hémodynamique. Si ces traitements sont parfois très efficaces sur les symptomes, ils n'ont que peu d'intérêt pronostique. L'amélioration de la prise en charge de cette maladie passe maintenant par le développement de la recherche dans le domaine de la cytoprotection, de manière à proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à protéger le myocarde des lésions d'ischémie-reperfusion indépendamment de toute action hémodynamique. Le phénomène du préconditionnement ischémique (PCI) est à l'heure actuelle le moyen le plus efficace de protection myocardique endogène contre l'ischémie. Il est néammoins évident que le PCI ne peut pas être utilisé en pratique clinique pour traiter les patients souffrant d'une cardiomyopathie ischémique. Cependant, une meilleure compréhension de son mécanisme est de première importance afin d'identifier les cibles pharmacologiques de cette cardioprotection. Des travaux récents décrivent l'importance du canal potassique ATP-dépendant mitochondrial (mitoKATP) dans la voie de signalisation du PCI. Si son effet cardioprotecteur est maintenant communément admis, le mécanisme par lequel ce canal agit demeure inconnu. Le but de ce travail était d'élucider le rôle et le mécanisme d'action du mitoKATP dans l'ischémie afin de développer des drogues cardioprotectrices ciblant ce canal et conférant une cardioprotection contre l'ischémie. Les rôles possibles du PCI ou de l'ouverture du mitoKATP dans la préservation des fonctions cardiaque et mitochondriale ont été étudiés sur le modèle d'ischémie aiguë-reperfusion. Afin de se rapprocher de la maladie ischémique telle qu'elle se manifeste chez l'homme, un modèle d'ischémie chronique, obtenu par sténose extrinsèque de l'artère coronaire gauche chez le rat, a été réalisé. Sur ce dernier, une approche thérapeutique impliquant le mitoKATP a été étudiée. Méthodes : la fonction contractile a été étudiée sur coeur isolé et perfusé selon la technique de Langendorff et la fonction mitochondriale sur fibres pelées perméabilisées. Nos résultats révèlent l'existence d'altérations mitochondriales suite à l'ischémie aigue-reperfusion ou à l'ishémie chronique. Ces dysfonctions sont caractérisées par une baisse des paramètres respiratoires, une altération de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe au cytochrome c et aux nucléotides, ainsi qu'une baisse de l'efficacité du couplage fonctionnel entre la créatine kinase mitochondriale et l'adénine nucléotide translocase. En situation d'ischémie aigue-reperfusion, ces altérations sont prévenues par un protocole de PCI ou après utilisation d'un ouvreur spécifique (le diazoxide) du mitoKATP. En situation d'ischémie chronique, le traitement chronique des rats par le diazoxide, améliore les fonctions contractile et mitchondriale altérées par ce type d'ischémie. En conclusion, l'ouverture du mitoKATP est bénéfique pour le coeur en situation d'ischémie et passe par la préservation de la structure-fonction de la mitochondrie.


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Informations

  • Détails : 164 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.135-160

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2002-924
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