Modulation de la NADPH oxydase : cible thérapeutique ou préventive dans les maladies cardiovasculaires

Modulation of NADPH oxidase : as a therapeutic and preventive target in cardiovascular diseases

• Auteur / Autrice : Sandrine Delbosc
• Direction : Jean-Paul Cristol
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Nutrition, aspects moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

HMG-CoA réductases

Lipoprotéines

Statines

Maladies cardiovasculaires

Stress oxydatif

Résumé

Le stress oxydant, déséquilibre entre la production d'oxydants et les mécanismes de défenses anti-oxydants, participe à l'initiation et à la progression des maladies cardiovasculaires. Parmi toutes les enzymes productrices d'oxydants, la NADPH oxydase représente une enzyme clé dont la modulation pourrait être une perspective thérapeutique. Dans une première partie, nous avons observé la modulation négative de la NADPH oxydase in vitro par des agents pharmacologiques, les statines, utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. L'activation de la NADPH oxydase est également influencée par des agents endogènes les lipoprotéines pro-athérogènes (LDL oxydées) et anti-athérogènes (HDL). En effet les LDL oxydées augmentent la production d'anion superoxyde et les HDL sont capables d'inhiber cette production. Dans une seconde partie, nous avons caractérisé une augmentation de la production d'anion superoxyde et du stress oxydant dans deux modèles animaux : l'hypertension artérielle et l'insulino-résistance. La production accrue d'oxydant et les atteintes cardiovasculaires observées lors de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II sont prévenus par un traitement préventif avec la simvastatine. Enfin, nous avons évalué l'augmentation de la production d'anion superoxyde en clinique chez des patients hypertendus et diabétiques. Cette production d'oxydants chez le sujet hypertendu est fortement influencée par les facteurs de risques pro-athérogènes classiques ainsi que par les HDL plasmatiques. L'amélioration de l'état d'insulino-résistance des sujets diabétiques par un régime hypocalorique conduit également à une diminution de la production d'anion superoxyde systémique et des marqueurs du stress oxydant

Oxidative stress, as a lack of balance between the oxydants production and anti-oxydant mechanisms, participate in the initiation and the progression of cardiovascular diseases. Among the enzymes that produce oxydants, NADPH oxydase is a key enzyme and it modulation could be a therapeutic perspective. In the first part, we have observed the negative modulation of NADPH oxidase in vitro by pharmacologic agents, statins, largely used in the hypercholesterolemia treatment and the prevention of cardiovascular diseases. The activation of NADPH oxidase is also influenced by endogenous agents, pro-atherogenic (oxidized LDL) and anti-atherogenic (HDL) lipoproteins. Indees oxidized LDL increase the superoxide anion production and HDL are able to reduce this production. In the second part, we have caracterized an increasing production of superoxyde anion and oxidative stress in two animal models of cardiovascualar diseases such as hypertension and insulin resistance. The enhenced formation of oxidants and cardiovascular alterations observed in angiotensin II-induced hypertension are totally prevented by simvastatin. Finally, we have evaluated the increase of superoxide anion production in two clinical studies with hypertensive and type II diabetic patients. The overproduction of oxidants in hypertensive patients are strongly influenced by classical atherogenic risk fators and by HDL. The improvement of insulin resistance by hypocaloric diet allows the dicrease of systemic superoxide anion production and oxidative stress markers.