Implication des radicaux libres dans le cancer et la pathologie bilharzienne : exploitation des propriétés anti-radiculaires de l'hydrogène moléculaire

par Hadia Bensalem

Thèse de doctorat en Oncologie. Pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Max De Reggi.

Soutenue en 2002

à Aix-Marseille 2 .


  • Résumé

    Ce travail explore pour la première fois la possibilité d'exploiter les propriétés anti-radicalaires de l'hydrogène gazeux, dans les domaines de la radioprotection et de la lutte contre le cancer. L'hydrogène réagit avec le radical hydroxyle, lequel est responsable d'une grande partie des dommages dues aux radiations ionisantes ; il participe également à l'initiation tumorale par différents mécanismes, dont l'altération de l'ADN. Nous avons montré que, à la concentration de 0. 7 MPa, l'hydrogène réduit d'environ 40% l'altération des bases d'une solution d'ADN soumise à une irradiation gamma. La proportion de dérivés oxydés/réduits n'est pas modifiée, ce qui montre que l'hydrogène agit bien sur le radical hydroxyle lui-même. Dans les mêmes conditions, un gaz inerte comme l'hélium est sans effet. Par ailleurs, l'hydrogène induit l'apoptose de lignées cancéreuses qui sont en multiplication active. Ces observations sont à rapprocher d'expériences montrant un effet protecteur de l'hydrogène vis à vis d'une inflammation hépatique chronique. Comparé à toutes les drogues connues, l'hydrogène présente l'avantage d'être totalement inerte et de "neutraliser " le radical hydroxyle sans effets secondaires. Dans une deuxième partie de notre travail, nous avons examiné l'implication du monoxyde d'azote (NO) dans l'atteinte hépatique due au parasite Schistosoma mansoni, chez la souris. Nous avons constaté une altération de l'activité de la NO synthase endothéliale (eNOS), qui pourrait s'expliquer par la nitrosylation/nitration de l'enzyme du fait de la formation de peroxynitrite. De plus, nous avons mis en évidence une modification de l'expression et de l'activité du facteur « iron regulatory protein-1 » (IRP-1), ce qui devrait se traduire par une altération de l'homéostase du fer. De fait, la maladie s'accompagne d'une forte augmentation de la concentration du fer libre dans le foie. Ces observations pourraient éclairer certains aspects de la pathologie humaine.


  • Résumé

    Our work is the first attempt to examine the opportunity to use the radical scavenging properties of gaseous hydrogen for protection against ionizing radiations and in a new anticancerous strategy. Hydrogen reacts with the hydroxyl radical, which is responsible for most of the radiation's damages ; the radical also initiates tumoral proliferation through several mechanisms, especially DNA alteration. We showed that 0. 7 MPa hydrogen reduces by 40 % base alteration in a gamma-irradiated DNA solution. The proportion of oxidized/reduced byproducts is unchanged, showing that hydrogen acts on the hydroxyl radical itself and not on down-stream reactions. Moreover, hydrogen triggers the apoptosis of cancer cell lines which are in active mitosis. Together with previous experiments showing a protective effect of hydrogen towards chronic hepatic inflammation, our findings illustrate the potential therapeutic properties of molecular hydrogen. Compared with all known drugs, hydrogen has the advantage to scavenge the hydroxyl radical without side effects. Ln the second part of our work, we examined the implication of nitric oxide (NO) in the hepatic injury due to the parasite Schistosoma mansoni, in the mouse. We showed that the activity of endothelial NO synthase (eNOS) is dramatically decreased. This is probably due to the nitrosylation/nitration of the enzyme by peroxynitrite, because of the simultaneous production of i) reactive oxygen species and ii) NO by the inducible NO synthase isoform (iNOS). We showed also that the expression and activity of iron regulatory protein-1 (IRP-1) is altered. This is likely to result in a change of the hepatic iron homeostasis. Actually, the disease induces a marked increase of free iron concentration in the liver. These observations should be taken into consideration for the human pathology.

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Informations

  • Détails : 189 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 13 f.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2002/AIX2/0657Ubis
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 519
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-013648
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