Transition de l'inflammation à polynucléaires neutrophiles vers l'inflammation à cellules mononucléées : un nouveau rôle pour l'interleukine-6

par Valérie Marin

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Gilles Kaplanski.

Soutenue en 2002

à Aix-Marseille 2 .


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  • Résumé

    La réaction inflammatoire est un système de défense non spécifique développé par l'organisme en réponse à tout type d'agression. Elle est caractérisée d'un point vue histologique par un infiltrat tissulaire de leucocytes composé dans un premier temps de polynucléaires neutrophiles (PNN), puis secondairement de cellules mononucléées. Le recrutement des leucocytes dans les tissus dépend principalement d'interactions adhésives leuco-endothéliales et de la production de facteurs chimiotactiques, en particulier de chimiokines qui agissent de façon spécifique sur certaines sous-populations leucocytaires. L'interleukine (IL)-8 permet le recrutement des PNN, alors que MCP-1 agit sur les cellules mononucléées. L'IL-6 est une cytokine de la réaction inflammatoire dont le rôle pro- ou anti-inflammatoire reste discuté. Elle agit par l'intermédiaire d'un récepteur formé d'une chaîne spécifique, l'IL-6Rα, exprimée par un nombre restreint de cellules (dont les leucocytes), mais pouvant être relarguée sous forme soluble, et d'une protéine transductrice ubiquitaire, la gp130. Le complexe IL-6/IL-6Rα soluble peut, en se fixant sur la gp130 activer des cellules qui. _n'expriment pas l'IL-6Rα, comme les cellules endothéliales. Ce mécanisme est appelé « transsignalisation ». Différents facteurs tels que l'IL-1, le TNFα, ou le LPS induisent la sécrétion d'IL-6 par l'endothélium. Nous avons montré que la thrombine, dont les propriétés proinflammatoires ont été mises en évidence ces dernières années, active aussi la synthèse d'IL-6 par les cellules endothéliales. Par transsignalisation, l'IL-6 induit en présence d'IL-6Rα soluble une boucle autocrine d'amplification de la synthèse de MCP-1 par les cellules endothéliales, mais pas d'IL-8, favorisant le recrutement des cellules mononucléées. L'origine de l'augmentation de la concentration d'IL-6Ra soluble observée dans les syndromes inflammatoires reste mal comprise. Nous avons observé que l'activation des PNN par les facteurs chimiotactiques, IL-8, C5a, PAF, LTB4 et FMLP, induit le clivage rapide de l'IL-6Rα membranaire. Le clivage de ce récepteur dépend en partie d'une métalloprotéinase de type TNFα Converting Enzyme (TACE). L'augmentation du flux calcique intracellulaire intervient également ce mécanisme, alors que les PKC ne semblent pas impliquées. Ainsi, quelle que soit l'origine du stimulus inflammatoire (infectieux, immunologique, allergique. . . ) les PNN activés par les facteurs chimiotactiques relarguent l'IL-6Rα qui par transsignalisation permet l'augmentation sélective de la synthèse de MCP-1 et donc du recrutement des monocytes. Ces résultats montrent que l 'IL-6 permet la transition de l'inflammation à PNN vers l'inflammation à cellules mononucléées et la réponse immunitaire.

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Informations

  • Détails : 188-[67] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr., 48 f.

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