Les aminophosphonates : des marqueurs de pH en RMN du 31P : de l'étude physico-chimique à la biologie

par Sophie Martel

Thèse de doctorat en Physico-chimie, analyse, spectrométries moléculaires

Sous la direction de Sylvia Pietri.


  • Résumé

    Pour fournir des sondes capables de mesurer les gradients de pH cellulaires par RMN du 31P, et d'atteindre les compartiments acides des cellules, nous avons préparé 27 amines phosphorées (dont 13 nouvelles). Outre une large gamme de pKa (1 à 7), ces marqueurs présentent une grande sensibilité "DELTAdelta" (différence de déplacement chimique entre les formes acides "delta"a et basique "delta"b), et ont l'avantage de résonner loin des autres métabolites phosphorés. Dans ce travail, nous avons déterminé les facteurs influençant la valeur du pKa, des "delta"a et des "delta"b de ces composés. Nous avons démontré que le pKa peut être corrélé aux effets inductifs de ("sigma"u) des substituants entourant la fonction amine et à l'effet stérique (Es) du plus encombrant de ces substituants. De la même façon, "delta"a et "delta"b ont été corrélés aux "sigma"u et aux angles de pyramidalisation (α) du 31P obtenus par modélisation moléculaire. Il a également été montré que la large sensibilité des aminophosphonates par rapport aux autres marqueurs (Pi ou phosphates), pouvait être due à la large différence d'angle entre les deux formes extrêmes. Tout ceci a permis la mise au point d'une relation empirique simple où les valeurs pKa "delta"a et "delta"b sont corrélées directement à la structure des amines. Les temps de relaxation du 31P(T1) et les largeurs de raie du signal RMN (W) ont également été mesurés et nous avons entrepris de déterminer les facteurs influençant ces paramètres. Des études dans différents milieux biologiques ont montré que la pKa, les "delta"a, les "delta"b et les T1 des aminophosphonates sont peu sensibles à la force ionique et aux molécules présentes dans ces milieux, rendant ces composés utilisables en vivo. Ainsi, un des marqueurs, la DEPMPH, a permis la première détection directe par RMN du 31P des compartiments acides et le suivi des variations de pH pendant l'ischémie et la reperfusion du foie de rat isolé , et de mesurer directement le pH intra- et extracellulaire dans le cœur de rat isolé lors d'un protocole d'ischémie/reperfusion.

  • Titre traduit

    Aminophosphates : NMR 31P pH indicators : from physicochemical study to biology


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Informations

  • Détails : 241 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. en fin de chapitres et p. 222

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
  • Disponible pour le PEB
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