Contribution à l'étude de l'effet anti-oncogénique du récepteur SST2A de la somatostatine dans les cellules cancéreuses pancréatiques humaines

par Philippe Rochaix

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Louis Buscail.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La somatostatine (SRIF) inhibe les sécrétions et la prolifération cellulaire. Cinq sous-types de récepteurs (sst1-sst5) couplés aux protéines G sont présents chez l’homme. Notre équipe a montré que sst1, SST2 et sst5 transmettent l’effet antiprolifératif de la SRIF, qu’il existe une perte d’expression de SST2 dans les adénocarcinomes pancréatiques (ADK P) et que son expression hétérologue induit une boucle autocrine par sécrétion de SRIF avec inhibition de la croissance et du pouvoir oncogénique des cellules. Nous avons tout d’abord recherché un effet anti-tumoral de voisinage induit par l’expression hétérologue de SST2. Dans un modèle établi chez la souris athymique, après xénogreffe des cellules d’ADK P humain BXP-3 exprimant ou non SST2, nous avons montré un effet anti-tumoral local et à distance avec baisse de la prolifération cellulaire, élévation de l’apoptose, élévation du SRIF sanguin et de l’expression de sst1 dans les cellules BXPC-3 non recombinantes. SST2 apparaît donc comme un candidat pour la thérapie génique des ADK P. Secondairement, nous avons développé un anticorps monoclonal spécifique de SST2, outil indispensable pour l’indication et le suivi d’une thérapie basée sur le transfert de SST2. Une protéine recombinante constituée des 71 AA C-terminaux de SST2A humain a servie à immuniser les souris. Un clone spécifique utilisable en immunohistochimie sur tissus fixés a ét produit. Dans le tractus digestif SST2 est exprimé fortement par les cellules principales fundiques et les entérocytes duodénaux. Dans les cellules endocrines son expression est forte dans les cellules a, à CCK et à gastrine, modérée dans les cellules b, faible dans les cellules d et nulle dans les cellules à VIP et sécrétine. SST2 est présent dans les neurones des plexus myentériques, les cellules de Cajal, l’endothélium des veines et des capillaires. SST2 disparaît dans les adénocarcinomes et persiste dans la majorité des tumeurs endocrines et stromales.

  • Titre traduit

    Evaluation of the anti-oncogenic effect of the somatostatin receptors SST2A in that human pancreatic carcinomatous cells


  • Résumé

    Somatostatin (SRIF) inhibits cellular secretions and proliferation. Five protein G coupled SRIF receptors (sst1-sst5) have been identified in human. We observed that sst1-2 and 5 mediate the antiproliferative effect of SRIF and that human pancreatic carcinoma specifically loose SST2 expression. We demonstrate that SST2 expression generated a negative autocrine loop accompanied by SRIF production and responsible for inhibition of both cell proliferation and tumour growth. We firstly looked for an antitumor bystander effect induced by SST2 expression in an athymic mice model after xenografts with human pancreatic cancer cells BXPC-3 expressing or not recombinant SST2. We demonstrated a local and distant antitumour bystander effect with a decrease of cell proliferation and an increase of apoptosis. Elevated SRIF serum levels and increased sst1 expression in non-transduced BXPC-3 cells could explain in part this antitumour bystander effect. SST2 gene transfer could be thus a new promising therapeutic approach of pancreatic cancer. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (V-97 fp.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. V-81-V-96

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2001TOU30207
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