Protection des neurones de la mort cellulaire par sur-expression de proteines a l'aide d'adenovirus recombinants : - effets protecteurs contre l'apoptose et la necrose des proteines anti-apoptotiques bcl-xl et bcl-2. - inhibition de l'excitotoxicite du nmda par sur-expression d'une sous-unite epsilon-2 tronquee

par CAROLINE BRECHENNACHER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN-LUC RODEAU.

Soutenue en 2001

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les maladies neurodegeneratives ou les accidents cerebro-vasculaires entrainent une destruction irreversible du tissu nerveux. Des outils permettant de proteger les neurones de la mort cellulaire, et aussi de mieux comprendre les mecanismes mis en jeu, sont indispensables. Nous avons construit des adenovirus recombinants pour sur-exprimer des proteines jouant un role protecteur contre la mort neuronale, et intervenant soit dans le controle des mecanismes effecteurs intracellulaires, soit au niveau du signal initial. Un premier type de construction nous a permis de sur-exprimer les proteines anti-apoptotiques bcl-xl et bcl-2 dans des cultures de cellules pc12, de cellules en grain du cervelet ou de cellules d'hippocampe. Ces cellules sont protegees efficacement de la mort induite par suppression de facteurs de survie ou par excitotoxicite du glutamate. Cet effet protecteur est net, malgre une toxicite liee aux adenovirus eux-memes. Nous avons egalement montre que bcl-xl inhibe l'augmentation de calcium intracellulaire apparaissant lors de l'apoptose dans les cellules en grain du cervelet. Dans une seconde etude nous avons sur-exprime une sous-unite epsilon-2 tronquee du recepteur nmda du glutamate, pour inhiber la formation de recepteurs fonctionnels et bloquer le signal excitotoxique. Nous avons produit une sous-unite tronquee, epsilon-2-561, suffisante pour se lier aux sous-unites zeta-1 et/ou epsilon natives, mais incapable de former un recepteur fonctionnel. La sur-expression de epsilon-2-561 dans des cultures de cellules en grain du cervelet entraine une baisse du courant induit par une application de nmda. De plus epsilon-2-561 augmente significativement le taux de survie de ces cellules face a l'excitotoxicite du glutamate.

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Informations

  • Détails : 204 p.
  • Annexes : 210 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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