Aspects structuraux et fonctionnels de l'interaction des leucotoxines de staphylococcus aureus avec les leucocytes

par SANDRA WERNER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Sciences médicales

Sous la direction de Gilles Prévost.

Soutenue en 2001

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Staphylococcus aureus (s. Aureus) est une bacterie qui occupe une grande place dans les infections humaines en etant responsable d'infections nosocomiales. Elle secrete un grand nombre de toxines, de facteurs d'adhesion, et de survie, associes a sa virulence. Les leucotoxines constituent une famille d'exotoxines composees de proteines dites de classe s et de proteines dites de classe f. L'interaction sequentielle du compose s puis du compose f avec un ligand membranaire specifique engendre un influx calcique, et la formation de pores hexameriques permeables aux cations monovalents. Notre travail a porte sur l'etude du mode d'action de ces toxines en relation avec les structures de monomeres solubles. Nous avons montre qu'un feuillet conserve a l'extremite n-terminale des proteines de classe s etait une structure importante dans les interactions des composes de classe s avec ceux de classe f. Nous avons egalement tente d'identifier une region de lukf-pv susceptible d'interagir avec ce feuillet. En introduisant un pont disulfure dans le domaine stem de lukf-pv pour le maintenir dans sa forme hydrosoluble, nous avons montre qu'il permet l'oligomerisation de la lpv sous la forme d'un intermediaire non lytique de la toxine. Nous avons reussi le decouplage entre l'influx calcique et la formation du pore en generant des mutants ponctuels et de deletion du stem de lukf-pv, confirmant le caractere independant des deux phenomenes. L'association de ces mutants de lukf-pv avec luks-pv, hlga, ou hlgc, revele que l'activite biologique peut etre amelioree ou totalement inhibee selon les combinaisons et la composition membranaire. Ceci montre que le pore a une certaine plasticite, mais que les proteines de meme classe n'ont pas un role


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Informations

  • Détails : 208 p.
  • Annexes : 130 ref.

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