Les facteurs génétiques de prédisposition aux pemphigus : étude de trois gènes candidats

par Philippe Martel

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Immunologie

Sous la direction de Danièle Gilbert.

Soutenue en 2001

à Rouen .


  • Résumé

    Les pemphigus sont des maladies autoimmunes spécifiques d'organes caractérisées par la production d'anticorps pathogènes reconnaissant des protéines d'adhésion de l'épiderme. Dans le phemphigus superficiel, c'est la desmogléine 1 qui constitue l'antigène cible. Par une approche de type gène candidat, nous avons montré que le gène de la desmogléine 1 est polymorphe et qu'un SNP situé en position 809 de la séquence codante constitue un marqueur génétique de la maladie. Ce SNP est retrouvé en association à la maladie aussi bien en France où la maladie est rare, qu'en Tunisie où son incidence est fortement augmentée. Le pemphigus superficiel est également associé en France aux allèles HLA de classe II DRB1*0102, DRB1*0402, DRB1*0406 et DRB1*1404. Lorsque l'on étudie la répartition relative de ces différents marqueurs, on montre que le générique DR4 et le génotype du SNP associé à la maladie se combinent de façon significativement plus fréquente que ne le veut le hasard. Par l'utilisation de différents modèles statistiques, on montre que ces deux facteurs de risque interagissent sur une même voie de prédisposition et développent donc une interaction dite " épistatique ". Ainsi le pemphigus superficiel apparaît-il comme un témoin très démonstratif du caractère polygénique des maladies autoimmunes et illustre-t-il les interactions qui peuvent être développées entre plusieurs gènes de susceptibilité. Ces résultats sont en conformité avec ceux rapportés dans d'autres maladies autoimmunes telles la myasthénie et le diabète insulinodépendant. Le second résultat de cette étude est l'individualisation de l'haplotype DR3 comme facteur de prédisposition au pemphigus paranéoplasique, autre forme de la maladie associée à une néoplasie, le plus souvent d'origine lymphoi͏̈de. Cette association différencie le pemphigus paranéoplasique des autres pemphigus associés aux allèles DR4 et DR14 et confirme le bien-fondé de l'individualisation récente de cette entité nosologique.


  • Résumé

    Pemphigus are organ specific autoimmune diseases in which pathogenic autoantibodies target adhesion proteins of skin and mucous membranes. In the pemphigus foliaceus subtype, antibodies are directed against a desmosomal cadherin named desmoglein 1. Using a candidate gene approach, we show that the desmoglein 1 gene is polymorphic and that a SNP (single nucleotide polymorphism) located at position 809 of the coding sequence is a marker of the disease. This SNP is associated with pemphigus foliaceus both in France, where the disease is rare and in Tunisia where the incidence is increase. Pemphigus foliaceus, in France, is also associated with particular HLA class II alleles, namely DRB1*0102, DRB1*0402, DRB1*0406 and DRB1*1404. Interestingly, the study of the relative distribution of these genetic markers show that DR4 and the disease-associated genetype of SNP(809) are non randomly distributed but are significantly joint. Different statistical models confirmed that these two risk factors interact on common susceptibility pathway and therefore develop a so-called epistatic interaction. Therefore, pemphigus appears to be demonstrative of the polygenic determinism of autoimmune diseases, and further illustrates interactions between susceptibility loci in these diseases. Theses data are consistent with previously reported results about myasthenia gravis and insulin dependant diabetes mellitus. The second main result of this study is the individualisation of the DR3 haplotype as a risk factor to paraneoplastic pemphigus, a rare variant of the disease associated with lymphoproliferative or less often other neoplastic disorders. This association clearly differentiates paraneoplastic pemphigus from classical pemphigus which are associated with DR4 and DR14 alleles and therefore confirms the recently described paraneoplastic pemphigus as a specific entity.

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  • Détails : 1 vol. (210-[55] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 531 références

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  • Cote : 01/ROUE/S047
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