Contribution à la recherche des relations structure-activité de l'octadécaneuropeptide ODN : études pharmacochimiques in vitro et in vivo

par Jérôme Leprince

Thèse de doctorat en Sciences médicales. Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Marie-Christine Tonon.

Soutenue en 2001

à Rouen .


  • Résumé

    L'octadécaneuropeptide ODN appartient à la famille des endozépines, peptides considérés comme les ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (RBZs). Une étude antérieure a révélé que l'ODN augmente la [Ca 2 +] i dans les astrocytes via un récepteur couplé à une PLC. Nous montrons ici que l'effet de l'ODN n'est pas bloqué par un antagoniste des RBZ de type central et que l'ODN ne déplace pas la liaison des BZ, révélant l'existence d'un récepteur métabotropique couplé à une protéine G (RCPG) pharmacologiquement distinct des RBZ. L'Alascan de l'ODN et la synthèse de peptides modifiés, montrent que l'octapeptide C-terminal OP est suffisant et nécessaire à l'activité biologique, et que le [DLeu 5]OP présente une faible activité antagoniste. La cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP potentialise les propriétés pharmacologiques de ces 2 molécules. La modélisation moléculaire sous contrainte RMN révèle que le cycloOP présente une conformation unique caractérisée par un γ- et un β-tum, alors que le cyclo[DLeu 5]OP adopte 2 conformations isomériques équimolaires. In vivo, de faibles doses d'ODN ou d'OP produisent un puissant effet anorexigène chez les rongeurs. L'administration chronique d'ODN durant 15 jours diminue la prise de nourriture pendant 4 jours et entraîne une perte de poids corporel qui persiste durant tout le traitement. L'effet de l'ODN n'est pas bloqué par le diazépam suggérant l'intervention d'un récepteur distinct des RBZ. L'ensemble de ces travaux démontre que 1) l'OP est la séquence minimale active sur le RCPG de l'ODN, 2) l'inversion du C de la Leu 5, indispensable à l'activité biologique, est une voie d'accès à des antagonistes, 3) la cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP conduit à un super-agoniste et à un antagoniste,


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  • Détails : 1 vol. (258 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 676 références

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