Pharmacomodulation autour du squelette octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines : introduction de restes alkyles de lipophilie croissante

par Amar Ghaib

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques. Pharmacochimie

Sous la direction de Olivier Lafont.

Soutenue en 2001

à Rouen .


  • Résumé

    L'iminodiméthylation de six monoalkyl ou dialkyl 5-aminopyrimidine-l,3-diones par différentes amines primaires fait l'objet de cette étude. La préparation de ces synthons est réalisée à partir de cyanacétates d'éthyles, préalablement alkylés en position 2, qui réagissent avec l'urée, en milieu alcalin. L'alkylation de méthylènes fortement activés qui sont situés entre une fonction nitrile et un groupement ester, en milieu alcalin, conduit à un mélange de dérivés non alkylé, monoalkylé et dialkylé. Il s'est avéré nécessaire d'utiliser les différences de solubilité des sels de ces composés pour les séparer. Dans le but d'éviter ces difficultés, deux autres procédés de synthèse ont été utilisés. L'iminodiméthylation des synthons 5 dialkyl-6-aminopyrimidine-l,3-dione a conduit à 24 octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines, diversement dialkylées qui ont été soumises à un triage pharmacologique automatisé, orienté en particulier dans le domaine antimicrobien. Une série de 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylées sur le sommet 9 ont été préparées par iminodiméthylation de 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine-1,3-diones. Il a été montré que la structure de ces composés étant triazinique et non pyrimido pyrimidinique comme cela aurait pu être le cas. Ces composés, en dépit d'un bon recouvrement structural avec la Kétansérine, un anti 5-HT2 bien connu, n'ont fait preuve que d'une faible activité dans les conditions de l'essai automatisé.


  • Résumé

    Iminodimethylation of 6 monoalkyl and dialkyl 5-aminopyrimidinediones by various primary amines was studied. The synthesis of these synthons was performed from ethyl cyanacetates, previously alkylated in 2 position, which reacted with area in alkaline medium. Alkylation of the strongly activated methylenes, situated between a nitrile and an ester groupe, in alkaline medium, leads to a mixture of unalkylated, monoalkylated and dialkylated derivatives. It was then necessary to use the différences of solubilities of the salts of theses compounds to separated them. In order to avoid these difficulties, two other synthetic pathways were used. Iminodimethylation of these synthons yielded 24 octahydropyrimido[3,4-a]-s­triazines, variously dialkylated, which were submitted to an automated pharmacological screening, especially in the area of antimicrobial agents. A series of 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylated in position 9 were synthetized by iminodimethylation of 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine 1,3-diones. It was shown that the structure was triazinic and not pyrimido pyrimidinic as it could have been. These compounds, despite a good overlay with Ketanserin, a well known anti 5-HT2, only showed a weak activity in automated screening.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 246 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section médecine-pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THD 01.03
  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section médecine-pharmacie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : THD 01.03
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2565
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.