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des thèses françaises
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Synthèse et évaluation de nouveaux vecteurs non-viraux biocompatibles pour le transfert de gènes
| Auteur / Autrice : | Marie-Laure Miramon |
| Direction : | Daniel Plusquellec |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Chimie |
| Date : | Soutenance en 2001 |
| Etablissement(s) : | Rennes 1 |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La thérapie génique est une approche thérapeutique consistant à compenser l'anomalie du fonctionnement d'un gène altéré ou absent par l'apport d'un gène normal destiné à prendre en charge la production de la protéine déficitaire. L'introduction du gène dans la cellule nécessite la mise au point de systèmes de vectorisation. Les vecteurs viraux sont particulièrement efficaces mais immunogènes. L'utilisation de vecteurs de synthèse est alors envisagée. Dans ce contexte, nous décrivons dans le premier chapitre la synthèse de nouveaux amphiphiles bicaténaires cationiques ou neutres. La nature (i) des substrats de départ (glycine bétaïne, sucres, glycérol, aminoacides et acides gras) et (ii) des liaisons covalentes reliant les différentes unités, assurent la biocompatibilité des monomères. Notre approche a ensuite consisté à déterminer des relations structure - propriétés physico-chimiques - efficacité de transfection dont la généralisation devrait permettre de limiter les essais biologiques aux vecteurs les plus performants. Dans le second chapitre, l'influence de la structure chimique des molécules synthétisées sur leurs propriétés cristallines liquides lyotropes ainsi que sur l'architecture des agrégats supramoléculaires en présence ou non d'ADN, est analysée. Des études de microscopie sous lumière polarisée ont mis en évidence l'aptitude des monomères a former des structures lamellaires. De plus, la visualisation après cryofracture des agrégats ADN / vecteur lipidique a révélé que la nature des lipoplexes varie selon les conditions de formulation. Dans le troisième chapitre, les essais de transfection d'ADN réalisés sur des cellules d'origines diverses montrent une corrélation structure / efficacité, modulée par la formulation