Synthèse d'oxa-épothilones à visée anticancéreuse

par Delphine, Angélique Quintard

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Pierre Gesson et de Philippe Bertrand.


  • Résumé

    Les épothilones sont des composés naturels macrocycliques à 16 chaînons possédant une chaîne latérale avec un groupement méthyl-thiazole. Ils représentent une nouvelle famille d'anticancéreux ayant le même mode d'action que le Taxol(R). Leur activité antimitotique remarquable a suscité depuis 1996 de nombreux travaux tant sur leur synthèse que sur celle d'analogues. Après une mise au point bibliographique, la synthèse de nouveaux analogues, les 10-oxaépothilones, est proposée. Deux types d'analogues ont été synthétisés en tenant compte des relations structure-activité connues pour les épothilones. Le premier type, racémique, est porteur d'un groupement phényle sur la chaîne latérale. Sa synthèse a permis de démontrer la validité de l'approche proposée à partir de 3 fragments et en particulier, la faisabilité de deux réactions clés : aldolisation et métathèse. Le second type, plus proche de l'épothilone D, possède la chaîne latérale méthyle-thiazole et une insaturation en C2-C3. La synthèse énantiosélective qui reprend le même schéma rétrosynthétique que précédemment, a été complétée (estérification, aldolisation, métathèse) et a permis d'obtenir le macrocycle désiré. Ces analogues ne montrent pas d'activité cytotoxique à des concentrations significatives (inférieures à 10 æM).

  • Titre traduit

    Synthesis of oxa-epothilones with anticancer aim


  • Résumé

    Epothilones are new highly potent anticancer agents isolated from Myxobacteria. These compounds are 16-membered macrocycles with a methyl-thiazole side-chain. Their mode of action, similar to Taxol(R), and their interesting biological activity have prompted numerous studies since 1996. After bibliographic analysis, the synthesis of two types of analogues has been implemented. The main modification is the replacement of a methylene group at position 10 by an oxygen atom. The first type, prepared as the racemate, is characterized by the presence of a phenyl group instead of the thiazole group. This synthesis has demonstrated the faisability of the key-steps (aldolisation and metathesis) and the validity of the approach. The second type, closer from epothilone D, possesses a methyl-thiazole side-chain and a C2-C3 insaturation. An enantioselective synthesis, based on the same retrosynthetic analysis, has been completed to afford the desired macrocycle. No cytotoxic activity at significant concentrations (less than 10 æM) was observed for these analogues.

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Informations

  • Détails : [183] p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 140 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 01/POIT/2306-A
  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Disponible pour le PEB
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