Caractérisation de l'expression du gène KIN17 humain lors de la réponse cellulaire aux agents génotoxiques et dans certains tissus tumoraux

par Christel Masson

Thèse de doctorat en Radiobiologie

Sous la direction de Jaime F. Angulo-Mora.


  • Résumé

    Maintenir l'intégrité du matériel génétique de toute cellule vivante face à des altérations d'origine endogène ou exogène, est un problème crucial auquel tout organisme est confronté. Les lésions induites dans l'ADN peuvent interférer avec des processus tels que la réplication et la transcription et entraîner une désorganisation de l'activité cellulaire pouvant conduire à la mort de la cellule. J'ai caractérisé l'expression du gène humain KIN17 après traitement par différents agents génotoxiques. La protéine KIN17 possède une région centrale homologue à un domaine de fixation à l'ADN dans la partie C-terminale de la protéine RecA d'E. Coli. RecA est essentielle à la recombinaison génétique, à la réponse cellulaire aux rayonnements et à la mutagenèse. Mes résultats indiquent une participation active de la protéine KIN17 dans la réponse aux dommages de l'ADN produit par les ultraviolets C (UVC) et les rayonnements gamma (γ). Les cinétiques d'expression du gène KIN17 sont différentes selon la nature de l'agent génotoxique. Compte tenude mes résultats, j'ai cherché à identifier les mécanismes responsables de cette réponse au stress génotoxique en utilisant des lignées cellulaires mutées pour le gène p53 et des cellules exprimant un mutant dominant négatif du facteur de transcription ATF2 : J'ai constaté que l'augmentation de l'expression du gène KIN17 était indépendante de p53 après irradiation γ et UVC. En revanche, ATF2 semble contrôler l’expression du gène KIN17 après γ. L'analyse de l'expression du gène KIN17 dans des cellules déficientes dans la réparation par excision de l'ADN, indique qu'une réparation efficace est indispensable à l'augmentation transitoire de l'expression du gène KIN17 après irradiation aux UVC. Toutes ces observations montrent que le gène KIN17 intervient dans une voie de signalisation qui pourrait aider à contrebalancer les effets délétères des agents génotoxiques. Des résultats préliminaires sur des hépatocarcinomes humains montrent une augmentation de l'expression du gène KIN17 lors de la progression tumorale.

  • Titre traduit

    Characterisation of human KIN17 gene expression during the cellular response to genetoxic agents


  • Résumé

    All organisms are confronted by the crucial problem of protecting the integrity of the genetic material in their cells against alterations provoked by endogenous or exogenous agents. DNA damage may interfere with essential processes such as replication and transcription, thus leading to metabolic disruption or to cell death. Ihave characterized the expression profile of KIN17 gene after treatment with different genotoxic agents. KIN17 protein possesses a core region homologous to the DNA-binding domain located in the C-terminal part of the E. Coli RecA protein. RecA plays an essential role in the cellular response to radiation, in recombination and in mutagenesis. My results indicate that the human kin17 protein actively participates in the cellular response to the DNA damage produced by UVC- and γ-irradiation. The kinetics of KIN17 gene expression differs according to the nature of the genotoxic agent. Considering these results, I tried to identify the mechanisms responsible for this response to genotoxic stress by using cells mutated in the p53 gene or cells expressing a dominant negative mutant for ATF2. I noticed that the increase in KIN17 gene expression was independent of p53. The transcription factor ATF2, on the other hand, appeared to be involved in the control of KIN17 gene expression after γ-irradiation. Using cells deficient for nucleotide excision repair (NER), I have demonstrated that an active NER is necessary for the transient increase in KIN17 gene expression after UVC-irradiation. Taken together, these data indicate the Participation of KIN17 gene in a signalling pathway that may help to counterbalance the deleterious effects of genotoxic agents. Prelirninary results on human hepatocarcinoma show increased expression levels of KIN17 gene during tumoral progression.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (126 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 109-126

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2001T029
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3827
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