Evaluation de la réserve coronaire et/ou de la fonction endothéliale dans l'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose expérimentales : effets des inhibiteurs du système rénine-angiotensine

par Marianne Taurel

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Christine Richer.

Soutenue en 2001

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Contexte : L'inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) s'est avérée efficace dans la prévention et le traitement d'un certain nombre de maladies cardiovasculaires chroniques, comme l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque et plus récemment l'athérosclérose. Nombre de mécanismes (cardiaques, hémodynamiques, structuraux. . . ) impliqués dans les effets favorables des inhibiteurs du SRA ont été explorés. Il apparaît que les inhibiteurs du SRA sont, notamment capables de limiter le développement des altérations structurales et/ou fonctionnelles vasculaires qui accompagnent à des degrés divers et en des localisations variables (cérébrale, coronaire et rénale) ces pathologies. Objectifs : Nos objectifs ont été : (1) de caractériser dans le modèle d'insuffisance cardiaque post­ischémique chez le rat, la dysfonction coronaire évaluée in vivo par la mesure de la réserve de dilatation coronaire (technique des fluosphères) et ex vivo par l'étude de la réactivité vasculaire coronaire (technique du myographe) à deux stades du développement de la maladie, l'un précoce (6 semaines post-infarctus) et l'autre tardif (6 mois post-infarctus), (2) d'explorer dans un modèle de maladie athéromateuse chez la souris déficiente en ApoE (ApoE-/-), les altérations fonctionnelles vasculaires au niveau de différentes artères (aorte et carotide), et enfin (3) de déterminer les effets de l'inhibition pharmacologique du SRA sur l'apparition de ces altérations afin d'évaluer l'impact vasculaire de ces substances dans l'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose. Résultats : Parallèlement à l'altération de la fonction cardiaque et au remodelage cardiaque, l'insuffisance cardiaque post-ischémique du rat s'accompagne (1) d'une réduction précoce de la réserve coronaire ventriculaire gauche et droite, qui s'aggrave avec l'évolution de la maladie et (2) d'une diminution de la relaxation endothélium-dépendante des artères coronaires qui n'apparaît qu'au seul stade tardif de la maladie. Chez les rats insuffisants cardiaques, le blocage du SRA n'a induit aucune amélioration ni précoce ni tardive de la réserve coronaire ventriculaire gauche mais a restauré la réserve coronaire ventriculaire droite et normalisé la fonction endothéliale des artères coronaires. Les souris ApoE-I- âgées de 30 semaines présentent une hypercholestérolémie et une athérosclérose sévère qui s'accentuent lorsque ces animaux sont nourris en régime gras. Cependant, aucune modification des réponses vasculaires contractiles ou relaxantes n'a été observée chez les souris comparativement aux souris sauvages. Néanmoins, bien que dans les conditions basales, les réponses relaxantes à l'acétylcholine soient parfaitement superposables entre les deux souches, les mêmes mécanismes responsables de cette relaxation, notamment au niveau de la carotide, sont différents en régime gras. En effet, alors que les relaxations carotidiennes médiées par l'acétylcholine impliquent exclusivement la voie du NO chez les animaux sauvages, elles impliquent chez les souris ApoE-/- à la fois la voie du NO et celle des prostaglandines. Ainsi, dans un contexte d'hypercholestérolémie sévère, un défaut de production et/ou de libération du NO endothélial par les carotides de souris ApoE-/- est immédiatement compensé par un relais par la cyclooxygénase. L'inhibition du SRA limite le développement des lésions athéromateuses indépendamment d'une réduction des taux plasmatiques du cholestérol et améliore la participation du NO à la relaxation endothélium-dépendante des carotides de souris ApoE-/- Conclusions : Nos résultats montrent que l'inhibition du SRA exerce des effets bénéfiques vasculaires tant dans l'insuffisance cardiaque que dans l'athérosclérose expérimentales, ces derniers contribuant à leur effet thérapeutique au long cours dans ces pathologies.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (212-[55] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 180-212

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2001T021
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2463
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