Différenciation des blastes de patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique par la molécule d'adhérence CD44

par Rachida-Sihem Charrad

Thèse de doctorat en Hématologie, cancérologie

Sous la direction de Florence Smadja-Joffe.

Soutenue en 2001

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) se manifestent par un blocage de la différenciation granulocytaire et macrophagique, le stade de blocage et la lignée atteinte définissant les types LAM1 à LAMS. La thérapie différenciatrice, qui consiste à redonner aux blastes leucémiques une différenciation normale, est la thérapie la plus efficace, mais la seule molécule différenciatrice connue, l'acide rétinoïque, n'est active que dans les LAM3, type rare de LAM. L'antigène de surface CD44, qui est exprimé sur les blastes de tous les types de LAM, joue un rôle dans la différenciation myéloïde normale. Nous avons montré que la ligation de cet antigène soit par son ligand naturel, l'acide hyaluronique, soit par des anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD44 de type activateur (A3D8, H90), permet de lever le blocage de différenciation de tous les types de LAM (LAMl/2 à LAMS). La différenciation terminale des blastes leucémiques est démontrée par l'acquisition de caractéristiques spécifiques des cellules granulocytaires et macrophagiques différenciées: capacité d'effectuer une réaction d'oxydo-réduction (test NBT), expression d'antigènes de différenciation, modifications cytologiques. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d'une thérapie différenciatrice CD44-ciblée pour tous les types de LAM (LAMl/2 à LAM5). Afin d'étudier les mécanismes impliqués dans la différenciation induite par le CD44, nous avons défini des modèles expérimentaux in vitro, car les blastes provenant des patients ne survivent que quelques jours ex vivo. Nous avons démontré que les lignées de cellules leucémiques humaines THP-1 (phénotype monoblastique), NB4 (phénotype promyélocytaire) et HL60 (phénotype myéloblastique) sont des modèles intéressants des LAMS et des LAM3, car la ligation du CD44 par H90 ou A3D8 induit leur différenciation terminale. D'autre part, nous avons observé que l'AcM A3D8 induit une apoptose massive des cellules NB4 suggérant que cet AcM pourrait être particulièrement efficace in vivo. De plus, nous avons étudié l'effet l'effet de la ligation du CD44 sur la prolifération et la différenciation des cellules leucémiques KG1a. En effet, ces cellules sont bloquées à un stade très immature de la différenciation et leur immunophénotype est semblable à celui des cellules souches leucémiques. Elles peuvent donc être un modèle d'une part pour les blastes LAMO, d'autre part pour les cellules souches leucémiques. Nous avons trouvé que la ligation du CD44 inhibe fortement la prolifération des cellules KG1a et, en combinaison avec l'acide rétinoïque, induit leur différenciation dans la voie monocytaire. Ces résultats indiquent qu'il pourrait être possible, via le CD44, d'inhiber la prolifération des cellules souches leucémiques et représentent une base expérimentale pour le développement d'une thérapie différenciatrice des LAMO, associant ligation du CD44 et acide rétinoïque. . Enfin nous avons recherché l'effet de la ligation du CD44 sur l'apoptose des cellules leucémiques induite par des drogues cytotoxiques, en particulier la daunorubicine (DNR), dont la voie de signalisation apoptotique est bien élucidée. En utilisant les cellules HL60 et NB4, nous avons montré que, sur un temps d'observation de 40heures, l'apoptose induite par les drogues cytotoxiques est fort ment inhibée par la ligation du CD44, lorsque cette ligation est effectuée avant l'administration de la drogue. Dans le cas des cellules HL60 traitées par la daunorubicine, la ligation du CD44 bloque la voie de signalisation apoptotique au niveau de la production de céramide. Ces résultats suggèrent que l'utilisation thérapeutique de la ligation du CD44 ne doit pas être effectuée avant l'administration de la drogue cytotoxique. L'utilisation de ces résultats pour le développement d'une thérapie différenciatrice des types LAM1 à LAMS est discutée.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (65-[27] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 49-65

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2001T010
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 1218
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