Modulation de l'expression du gène de l'Insuline Like-Growth Factor-I (IGF-I) par les technologies antisens et triple hélice : approche pour une immunothérapie cellulaire de tumeurs cérébrales

par Adama Ly

Thèse de doctorat en Onco-immunologie

Sous la direction de Jerzy Trojan.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .

Le président du jury était Claude Malvy.

Le jury était composé de Claude Malvy, Barbara Demeneix, Marc Laburthe, Henri Magdalénat, Dominique Hénin.

Les rapporteurs étaient Barbara Demeneix, Henri Magdalénat.


  • Résumé

    L'hyperexpression de IGF-I, de son récepteur ou de certaines des sept protéines de liaisons (IGFBPs) régulant sa concentration plasmatique est associée à l'émergence ou au développemment de nombreuses tumeurs dont des cancers d'origine neuroectodermique comme le glioblastome et le tératocarcinome. Des cellules des lignées C6 ( glioblastome) et PCC3 ( tératocarcinome ) ont été transfectées avec un vecteur non intégratif pMT Ep contenant le gène de résistance à l'hygromycine, l'origine de réplication du virus d'Epstein -Barr, le gène de l'antigène nucléaire I pour la réplication extrachromosomique et le eDNA IGF-I placé dans une orientation antisens avec un promoteur méthallothionine inductible par le Zinc (MT-I). Des clones hygromycine résistants et stables ont été sélectionnés. Par immunocytochimie et cytométrie de flux, on démontre un arrêt de l'expression de IGF-I corrélé à une augmentation des antigènes de surface du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1 ( CMH I) et de co-stimulation B7. Ces cellules injectées à des souris syngéniques deviennent incapales de former des tumeurs, entrainent la régression des tumeurs déjà établies et la rémission des animaux. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces phénoménes ne sont pas encore bien compris. On observe, cependant, une infiltration des tissus tumoraux par des lymphocytes CD8+ suggérant une réponse immunitaire antitumorale de type cytotoxique. Un mécanisme additionnel, l'apoptose des cellules C6 et PCC3 transfectées, démontrée par microscopie électronique et par la technique TUNEL, participe à cet effet antitumoral. La co-transfection de vecteurs exprimant les antisens CMH-I et B-7 supprime l'expression de ces deux antigènes suivie d'une diminution progressive du nombre de cellules apoptotiques. Les mêmes résultats sont obtenus avec les cellules transfectées avec le vecteur pMTAG IGF-I induisant la formation de structures triple hélice et l'inhibition de l'expression de IGF-I. La stratégie développée pour moduler l'expression de IGF-I, facteur impliqué dans la prolifération tumorale et semble-t-il dans l'échappement immunitaire peut être une alternative aux limites actuelles pour le traitement de certains types de tumeurs et un adjuvant aux thérapies conventionnelles. Des applications thérapeutiques basées sur ces travaux sont en phase d'essais cliniques aux Etats -Unis, en Chine et pourraient l'être en France.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (148-[112] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 111-143

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2001T005
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3645
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