Conception et synthèse de nouveaux ligands des récepteurs 5-HT4 par chimie combinatoire sur support solide

par Sophie Curtet

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Michel Langlois.

Soutenue en 2001

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    La sérotonine exerce son action physiologique par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires divisés en sept classes distinctes 5-HT1, 5-HT2,. . . , 5-HT7. Les récepteurs 5-HT4 constituent en particulier une cible thérapeutique intéressante dans le traitement d'un certain nombre de troubles physiologiques comme l'arythmie auriculaire, les troubles gastro-intestinaux, ou la maladie d'Alzheimer. La conception et la synthèse de molécules capables de reconnaître ces récepteurs sont des étapes essentielles pour leur caractérisation et l'élaboration de nouveaux médicaments liés aux dysfonctionnements du système sérotoninergique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux ligands des récepteurs 5-HT4, nous avons développé une stratégie de synthèse sur support solide basée sur l'introduction d'un lien invisible. L'utilisation des méthodes de la chimie combinatoire a permis de synthétiser 75 composés arylcarbamates, dérivés des 2-méthoxy- et 2-éthoxyanilines, et substitués par un groupement basique de type aryl- ou hétéroarylpipérazine (pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine). Les résultats des tests de liaison réalisés ont montré que l'introduction de groupes basiques de type hétéroarylpipérazine était bénéfique pour l'affinité (Ki1̃ à 10 nM), tandis que la majorité des composés aryliques testés se sont avérés être moins affins que le composé substitué par la phénylpipérazine (Ki >= 20 nM). L'étude effectuée illustre l'importance des méthodes de la synthèse combinatoire pour la conception de molécules structuralement proches, permettant ici une exploration rapide du pharmacophore des récepteurs 5-HT4. Cette étude a été complétée par la synthèse et l'évaluation biologique d'autres séries de composés. Les tests de liaison effectués sur 25 esters dérivés de l'acide 4-amino-5-chloro- 2-méthoxybenzoïque ont abouti à des résultats semblables a ceux obtenus pour les arylcarbamates. La seconde série regroupe 5 ligands (1-alkyl-4-pipéridinyl)méthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamates. Selon la nature du substituant alkyl, l'affinité des composés varie de 472 à 1,6 nM. Enfin, l'étude du profil pharmacologique de ces différentes séries de molécules a montré qu'il s'agissait de ligands antagonistes 5-HT4 (pKB= 8,87 pour 91, pKB = 8,47 pour 171 et pKB= 7,54 pour 169 sur l'isoforme h5-HT4(e) ).


  • Résumé

    Serotonin is a major neurotransmitter in the central nervous system which also plays key roles in the periphery through its particular abundance in platelets and the gastro-intestinal tract. These multiple actions led to the suggestion of the existence of several receptor types for 5-HT. To date, at least 15 different receptors for 5-HT have been cloned and sequenced. The 5-HT4 receptor is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues. This receptor plays an important role in the function of several organ responses including the alimentary tract, urinary bladder, heart and adrenal gland. The development of selective 5-HT4 receptor agonists and antagonists that may have therapeutic utility in the treatment of peripheral disorders such as irritable bowel syndrome urinary incontinence or cardiac arrhythmias is now an essential step. The cerebral distribution of the receptor suggests a role in cognition, it could play a role too in the treatment of Alzheimer's disease. This study aims to synthesise new arylcarbamates by use of combinatorial chemistry and solid-phase synthesis. The silicon-based linker for traceless solid-phase strategy have been developed and we obtained 75 compounds from 2-methoxy and 2-ethoxvaniline derivatives. They were evaluated in binding essays on the recently cloned human 5-HT(4e) isoform. We have shown in particular that the introduction of an heteroarylpiperazine moiety gave compounds, carbamates or benzoates, with high affinity for human 5-HT4 receptor isoforms.

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Informations

  • Détails : 272 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.250-270.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2001)354
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