Etude de l'isomérisation cis-trans de la liaison aminoacyl-proline : conception de nouveaux inhibiteurs de la cyclophiline hCyp-18

par Luc Demange

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de André Ménez.

Soutenue en 2001

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les travaux décrits dans ce manuscrit onr été réalisés au CEA/Saclay au sein du Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines (DIEP). Ils se situent à l'interface entre la chimie et les sciences du vivant. Leur objet était de parvenir à mieux comprendre le mécanisme d'une enzyme, afin de développer par la suite des inhibiteurs potentiels de type analogue à l'état de transition. La protéine choisie pour cette étude est la cyclophiline humaine hCyp-18, une enzyme cytosolique et ubiquitaire. Elle catalyse l'interconversion cis-trans des liaisons amionacyl-proline, l'une des étapes lentes et limitantes du repliement des peptides et des protéines. HCyp-18 est ainsi impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires et joue un rôle dans l'une des voies de l'immunosuppression. Enfin, son implication dans l'infection de l'organisme par le virus HIV-1 en a fait une nouvelle cible thérapeutique de choix pour la lutte contre le SIDA. Dans un premier temps, à l'aide de petits peptides modifiés, nous avons évalué les phénomènes moléculaires responsables des interactions entre hCyp-18 et ses substrats. . .

  • Titre traduit

    Study of the aminoacyl-prolyl cis-trans isomerization : conception of new inhibitors of the cyclophilin hCyp-18


  • Résumé

    The study reported in this manuscript was carried out in the "Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines" (DIEP) of the CEA/Saclay. This work deals with a study of an enzyme catalytic mechanism and with the development of new transition-state based inhibitors : the subject was at the interface of chemistry and biology. We choosed to study the cytosolic and ubiquitous human cyclophilin hCyp-18. This enzyme catalyses the cis-trans interconversion of the aminoacyl-proline peptide bond, one of the very slow and rate-limiting steps of protein folding ; hCyp-18 is involved in many cellular functions. This enzyme is implicated in one of the numerous way of immunosuppression, and it plays a critical role during infection by HIV-1 viruses. Therefore, hCyp-18 is an interesting new therapeutic target to fight AIDS. This work began with a study of the molecular interactions between hCyp-18 and its substrates. Using small modified peptides, we found that the active site of this enzyme is divided in two functionnaly independent subsites. . .

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 170 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-170

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Saclay. DIBISO. BU Orsay.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2001)318

Cette version existe également sous forme de microfiche :

  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2001PA112318
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.